心外膜脂肪组织与2型糖尿病的研究进展
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[摘要] 心外膜脂肪组织（EAT）是心肌和心包脏层之间的脂肪，具有特殊的解剖、生理特性及内分泌和旁分泌功能，对冠状动脉和心肌产生影响，引起冠状动脉粥样硬化。近年来，关于 EAT与2型糖尿病的研究不断取得新进展，该文就其研究进展作一综述。
[关键词] 心外膜脂肪组织;2型糖尿病;降糖药物
[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1672-4062（2019）12（b）-0195-04
Advances in Research of Epicardial Adipose Tissue and Type 2 Diabetes
WU Li-juan
Department of Cadre， Fujian Provincial Hospital， Fuzhou， Fujian Province， 350001 China
[Abstract] Epicardial adipose tissue（EAT） is a fat between the myocardium and the visceral layer of the pericardium. It has special anatomical and physiological properties and endocrine and paracrine functions. It affects the coronary arteries and myocardium and causes coronary atherosclerosis. In recent years， research on EAT and type 2 diabetes has made new progress， and this paper reviews its research progress.
[Key words] Epicardial adipose tissue; Type 2 diabetes; Hypoglycemic drugs
随着经济高速发展、生活水平不断提高，我国2型糖尿病的患病率呈快速上升的趋势，不仅对个人健康造成损害，而且对国家和社会的经济发展也带来沉重的负担。糖尿病大血管并发症的病变基础为动脉粥样硬化，是患者致残、致死的首要原因之一。近年来，心外膜脂肪组织（EAT）受到人们的特别关注。心外膜脂肪组织具有独特的解剖和功能特性，可通过旁分泌、自分泌途径直接作用于冠状动脉和心肌，加快粥样硬化斑块形成，促进心血管疾病发生发展[1]。该综述旨在介绍EAT的解剖、生理学、功能特性和测量方法以及EAT与2型糖尿病的关系，尤其是降糖药物对EAT的影响。
1 心外膜脂肪组织（EAT）的概述
1.1 心外膜脂肪组织的解剖
在人体中，心脏周围的脂肪组织可以被划分为心包内脂肪组织（Pericardial adipose tissue，PAT）、心包外纵隔内脂肪组织和心外膜脂肪组织（Epicardial adipose tissue，EAT）。心包内脂肪组织位于心包壁层的外面，起源于原始胸腔间质，由非冠脉来源的血管供血[2]。心外膜脂肪组织分布在心肌表面，是心肌和心包脏层之间的脂肪，来源于与消化道相关的内脏中胚层，由胚胎棕色脂肪组织发育而来[3]。EAT几乎覆盖了80%的心脏表面，包括心底、心尖、房室沟、整个右心室表面及其起源的冠状动脉。EAT的分布大多不均匀，主要位于右心房的外侧壁和前壁，在正常情况下，它也覆盖房室沟、室间沟和冠状动脉主干。当心外膜脂肪增加时，它也可以积聚在左心房表面以及沿着冠状动脉分支的外膜蔓延至心肌[4]。EAT与心肌和冠脉间均无筋膜分隔， 二者有相同的微循环，由冠状动脉的分支供血[2]。
1.2 心外膜脂肪组织的生理功能、病理生理学
EAT的几种生理功能包括：①维持脂肪酸稳态，一方面它可以通过快速分解游离脂肪酸（FFA），保护心肌免受大量FFA的毒性作用[5];另一方面，在心肌需要时，作为局部能量来源，及时提供脂肪酸[6]。②缓冲冠状动脉因心脏收缩和动脉搏动引起的过度扭曲，促进冠状动脉重塑，为冠状动脉循环提供机械保护作用[7]。③作为棕色脂肪，产生热量以保护心肌和冠状动脉免受低温损伤[8]。此外，心外膜脂肪组织利用葡萄糖的能力较其他部位的脂肪组织低，蛋白质含量更高，当机体脂肪含量正常的情况下，心外膜脂肪能维持心脏代谢平衡[2]。
心外膜脂肪组织对机体既有保护作用，同时也有不利影响。EAT具有内分泌和旁分泌功能，在生理状态下，可分泌脂联素（adiponectin，APN）、肾上腺髓质素、IL-10等抗炎细胞因子，减少氧化应激，改善内皮功能，促进冠状动脉循环，从而降低不良临床事件发生率[4，9]。然而，在病理状态下，保护性因子脂联素分泌减少，有害脂肪因子如瘦素、内脂素，促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α、单核细胞趋化蛋白-1、白介素-1β、白介素-6表达明显增加，因EAT 和心肌细胞、冠状动脉在解剖结构上毗邻，且无筋膜分隔，促炎细胞因子可通过旁分泌、自分泌途徑直接作用于冠状动脉和心肌，加快粥样硬化斑块形成，促进心血管疾病发生发展[10-11]。此外，在一些临床研究中，也发现EAT分泌的细胞因子与代谢综合征、肥胖、空腹血糖受损、2型糖尿病、高血压病、动脉粥样硬化、心房颤动等疾病的发生具有很强的相关性。
1.3 心外膜脂肪组织的测量
心外膜脂肪组织可以通过多种影像学测量方式，包括超声心动图、磁共振成像（MRI）和心脏计算机断层扫描（CT）非侵入性量化。超声心动图测量EAT厚度安全、简便、价廉。超声检查从胸骨旁的长轴和短轴视图，在右心室游离壁上测量心室收缩末期的心外膜脂肪组织（EAT）厚度，连续3个周期，取平均值[4]。然而，超声测量有几个缺点，包括重复性差和依赖观察者的经验。另外，由于测量的二维性，它可能无法准确地反映出脂肪的总量。MRI对脂肪组织具有较高的分辨率，被认为是测量心外膜脂肪组织的“金标准”，但其空间分辨率低、扫描时易受呼吸运动的影响，且价格昂贵、检测耗时等缺点，无法作为常规检测手段。CT空间分辨率高，可以测量EAT厚度和体积，可重复性高，同时可获得冠脉钙化积分，在判断心外膜脂肪组织与冠脉病变的相关性方面有极大的应用前景[12]，缺点是辐射暴露和高成本。Iacobellis等[2]首次用二维超声心动图对EAT厚度进行测量，发现超声测量心外膜脂肪厚度和核磁共振成像（MRI）测量有很好的相关性。另外，最近的一项荟萃分析[13]显示，无论采用何种测量方法，糖尿病患者的心外膜脂肪体积均高于非糖尿病患者，提示超声、CT和MRI在测量中没有显著差异。 2 EAT与2型糖尿病的关系
随着人口老龄化与生活方式的改变，糖尿病患病率显著增加，成为严重的公共卫生威胁。近年来，关于心外膜脂肪组织与2型糖尿病之间关系的研究逐渐增多，Li[13]等的荟萃分析包括13项研究，证实DM与EAT的增加有关。T2DM患者EAT增加的可能原因有：①体力活动减少以及食物摄入增加，导致T2DM患者脂肪组织沉积;②与机体脂质代谢相关的基因存在缺失、错位和变异[14];③调节机体脂肪分布的性激素如雄激素水平异常[15]。Bambace[16]从炎症细胞因子层面研究 EAT与T2DM的关系，研究表明T2DM患者EAT脂联素基因表达较正常对照组低，而MCP-1、CD68表达较正常对照组高，T2DM患者EAT的脂肪细胞体积要大于正常对照组。韩国一项横断面研究[17]表明EAT厚度的增加与糖尿病患病率独立相关。研究中提出心外膜脂肪组织分泌多种脂肪细胞因子，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、游离脂肪酸（FFA）、纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）进入血管，从而导致炎症、动脉粥样硬化和胰岛素抵抗。
内脏脂肪异常累积与胰岛素抵抗密切相关，心外膜脂肪组织是沉积在心脏表面的内脏脂肪组织，可分泌多种脂肪细胞因子，作用于脂肪组织的胰岛素信号转导通路，降低胰岛素敏感性，增加胰岛素抵抗，胰岛素抵抗是多种疾病特别是糖尿病及心血管疾病的共同危险因素[18]。TNF-α通过改变胰岛素信号转导通路，使胰岛素受体酪氨酸激酶活性被抑制，胰岛素受体底物1磷酸化，葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）合成或易位降低，引起胰岛素抵抗[19]。脂肪酸（FFA）水平升高能增加肝糖异生，促进基础状态胰岛素分泌并使肝脏清除胰岛素的能力下降，最终造成高胰岛素血症及胰岛素抵抗[6]。最近的一项研究表明，FABP4（脂肪酸结合蛋白4）通过大量炎症相关物质的经典分泌，在脂肪细胞或巨噬细胞中表达，可作为脂肪因子，引起胰岛素抵抗[20]。此外，已经表明，较高的视黄醇结合蛋白4（RBP4）和较低的葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）可能导致包括胰岛素抵抗在内的一些代谢疾病[21]。RBP4作为脂肪因子，已被证明可引起胰岛素抵抗，而GLUT4可介导胰岛素刺激的葡萄糖摄取。心外膜脂肪组织的这些炎症因子同时可能导致动脉粥样硬化加速、斑块不稳定和动脉血栓形成，促进糖尿病大血管病变的发生发展。
3 降糖药物对心外膜脂肪组织的影响
多项研究证实，在2型糖尿病患者中，EAT厚度明显增加，这表明EAT可以作为糖尿病新的独立预测因子以及糖尿病药物治疗的新靶点，为临床治疗提供新思路[13]。
3.1 GLP-1受体激动剂
GLP-1受体激动剂以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌，有效降低血糖，并有显著改善甘油三酯、血压和降低体重的作用[22]。最近一些研究表明，GLP-1受体激动剂还可以通过减少心外膜脂肪组织厚度，使心血管获益。Iacobellis[23]的一项病例对照研究，患者被随机分为两组，一组为二甲双胍单药治疗，另一组为二甲双胍加每天皮下注射一次1.8 mg的GLP-1类似物利拉鲁肽，为期6个月，在基线、3个月及6个月时，通过超声测量EAT厚度，结果显示利拉鲁肽组在3个月与第6个月，EAT厚度分别从基线减少了29%和36%。二甲双胍单药治疗组未观察到EAT降低。鉴于二甲双胍组没有类似的变化，EAT厚度减少被认为是利拉鲁肽治疗的效果，或者可能是两种降糖物质之间协同作用的结果。Dutour[24]研究提出艾塞那肽可以有效降低肥胖2型糖尿病患者肝脏脂肪和心外膜脂肪含量，26周后EAT从基线减少了9%。相比之下，利拉鲁肽似乎对脂肪组织更有效。EAT减少可能是GLP-1受体激动剂的一类效应，并且它们可能是对糖尿病和肥胖受试者心血管疾病获益的介质。
3.2 DPP-4抑制剂
DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4而减少GLP-1在体内的失活，使内源性GLP-1的水平升高。GLP-1以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌，发挥降糖作用[25]。目前DPP-4抑制剂中，仅研究了西格列汀与心外膜脂肪组织厚度的关系。一项干预试验研究[26]，加入西格列汀24周后，EAT厚度显著减少。DPP-4抑制介导的GLP-1半衰期延长对EAT减少具有重要影响。此外，已经证明EAT中的炎性细胞因子尤其是巨噬细胞浸润比皮下脂肪组织中高，用DPP-4抑制剂治疗后，在脂肪组织中观察到炎性细胞因子积聚减少[27]，因此有可能表明西格列汀对EAT发挥抗炎作用。还有一种机制认为DPP-4是在內脏脂肪组织中主要表达的脂肪细胞因子[28]。有证据表明，DPP-4发挥旁分泌作用，阻碍磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K/Akt）信号通路的磷酸化，从而有利于大的和未成熟的脂肪细胞增殖[28]。因此，用西格列汀阻断DPP-4会减少这种类型脂肪细胞的增殖。
3.3 SGLT-2抑制剂
SGLT-2抑制剂通过抑制近端肾小管钠-葡萄糖重吸收，促进尿糖排泄，从而达到降低血糖的作用[29]。该类药物不仅能有效降低糖化血红蛋白，还可减轻体重、降低血压。心血管结局研究亦证明，其能降低心血管事件和终末期肾脏疾病风险。通过对达格列净、坎格列净、依格列净、鲁格列净进行的研究[30-34]，阐明了SGLT-2抑制剂对EAT体积和厚度的影响，机制可能是通过减少脂肪堆积，改善全身炎症反应，降低心脏代谢风险包括胰岛素抵抗、2型糖尿病以及致死性和非致死性冠状动脉事件，有助于预防未来心血管事件的发生。
3.4 噻唑烷二酮类
噻唑烷二酮类药物主要通过增加靶细胞对胰岛素作用的敏感性而降低血糖。吡格列酮已被证明可以通过降低促炎细胞因子白细胞介素，如IL-1β，IL-1Ra和IL-10的表达，减弱EAT的炎症特征，降低心脏代谢风险[35]。国内有研究表明在肥胖初发2型糖尿病患者中，罗格列酮能减少心外膜脂肪厚度。 3.5 雙胍类
双胍类药物主要是通过减少肝脏葡萄糖的输出和改善外周胰岛素抵抗而降低血糖，二甲双胍是许多指南推荐的一线用药。多项研究阐明了二甲双胍对体重和内脏脂肪组织的影响。Tokubuchi[36]研究表明，二甲双胍治疗可显着降低内脏脂肪量，可能是由于燃料资源转变为脂肪氧化和产热上调。最近Ziyrek[37]的研究，纳入40例初发2型糖尿病患者，分析二甲双胍单药治疗3个月后EAT厚度和BMI。结果显示二甲双胍单药治疗3个月后EAT厚度显著下降[EAT0 = （5.07±1.33）mm，EAT3=（4.76±1.32）mm;P<0.001]。此外，BMI也显著降低[BMI0=（28.27±2.71），BMI3 =（27.29±2.10）;P<0.0001]。在该研究中显示二甲双胍单药治疗显著降低了T2DM患者的EAT厚度和BMI。这表明二甲双胍可以降低冠状动脉粥样硬化的发生率。但是该研究样本量相对较小、缺乏炎症标记物的数据，无法分析炎症对结果的可能影响。应设计更大规模和更详细的研究，以阐明二甲双胍对EAT厚度和BMI有利影响的确切机制。
3.6 其他降糖药物
α-糖苷酶抑制剂通过抑制碳水化合物在小肠上部的吸收而降低餐后血糖。胰岛素促泌剂包括磺脲类和格列奈类，主要药理作用是通过刺激胰岛素分泌，而降低血糖[38]。这两类药物目前缺乏与心外膜脂肪组织相关的研究数据。
综上所述，由于其解剖位置和细胞组成，心外膜脂肪组织具有独特的代谢和病理生理特征，使其成为降低2型糖尿病患者心血管风险、实现内分泌稳态的治疗靶点。尽管某些治疗方案（主要是GLP-1受体激动剂和SGLT-2抑制剂等新药）对心外膜脂肪组织有一定影响，但临床疗效尚未得到证实，未来还需要大规模、大样本的临床和实验研究，更好地阐明降糖药物对心外膜脂肪组织的作用。
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（收稿日期：2019-09-17）
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