外周血PLR、MLR与2型糖尿病及急性脑梗死相关性的研究进展

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　　[摘要]动脉粥样硬化是糖尿病及脑血管疾病的主要病理基础，炎性反应在其发病过程中起着关键作用。其中，外周血的血小板与淋巴细胞比值（PLR）和单核细胞与淋巴细胞比值（MLR）作为一项新兴的炎性指标，在预测糖尿病和脑梗死患者的发病、病情程度及预后等方面具有重要作用。本文就外周血的PLR、MLR与2型糖尿病及急性脑梗死的相关性进展作一综述。
　　[关键词]血小板与淋巴细胞比值;单核细胞与淋巴细胞比值;2型糖尿病;急性脑梗死;动脉粥样硬化
　　[中图分类号] R587.1          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2019）10（b）-0036-04
　　[Abstract] Atherosclerosis is the main pathological basis of diabetes mellitus and cerebrovascular diseases， and inflammatory reaction plays a key role in its process of the disease. Among them， platelet to lymphocyte ratio （PLR） and monocyte to lymphocyte ratio （MLR） in peripheral blood， as a new inflammatory indicators， play an important role in predicting the onset， degree， prognosis and other aspects for patients with diabetes mellitus and cerebral infarction. The progress of the correlation between PLR， MLR in peripheral blood and type 2 diabetes mellitus and acute cerebral infarction is reviewed in this article.
　　[Key words] Platelet to lymphocyte ratio; Monocyte to lymphocyte ratio; Type 2 diabetes mellitus; Acute cerebral infarction; Atherosclerosis
　　糖尿病是危害全球健康的主要疾病，预计2045年将高达6.93亿[1]，其中以2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）为主。糖尿病是脑血管病的主要危险因素，合并脑卒中是非糖尿病患者的1.5～6.0倍，且神经功能损伤更重、发病年龄更小、致残率更高、病死率更大、预后更差[2]。急性脑梗死（acute cerebral infarction，ACI）占我国脑卒中发病率的69.6%～70.8%[3]，病死率在发展中国家位居第二位[4]。动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是T2DM和ACI发病的基础，炎症和炎性因子在AS的进展中起着关键作用。本文就外周血的血小板与淋巴细胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）、单核细胞与淋巴细胞比值（monocyte to lymphocyte ratio，MLR）与T2DM及ACI的相关性进展作一综述。
　　1外周血的PLR、MLR的意义
　　PLR和MLR是血常规中血小板和单核细胞分别与淋巴细胞的比值，与单一细胞相比，能更准确地反映机体的炎症情况。血小板在斑块发育、破裂以及血栓形成等过程中扮演着重要角色。淋巴细胞是一种免疫细胞，当机体处于应激状态时可使其减少。单核细胞可衍生成巨噬细胞，在免疫防御中发挥重要作用。因此，PLR反映了机体炎症、免疫及凝血等多方面的作用[5]，是炎症和血栓形成过程的新指标，MLR是机体炎症与免疫相结合的指标。最初PLR、MLR用于预测恶性肿瘤的预后，近年来PLR、MLR与心脑血管疾病的研究受到研究者的关注，发现PLR、MLR对其发病及预后等方面具有较高的预测价值[6]。
　　2 PLR、MLR與AS的关系
　　2.1血小板与AS
　　血小板包括α颗粒、致密颗粒和溶酶体三种物质，其包含了蛋白质和血小板发挥功能所必需的化合物，α颗粒可分泌大量的炎症和免疫调节因子[7]，其中包括趋化因子。CXCL4和CXCL7等趋化因子参与单核细胞、中性粒细胞和T淋巴细胞的募集，调节它们的活化和分化并控制其增殖和凋亡，从而在AS的进程中起着关键作用[8]。血小板作为一种免疫细胞，主要通过血小板-白细胞聚集体、CD40L/CD40系统、形成泡沫细胞、自身免疫反应的改变等多种机制参与AS的过程[9]。且糖尿病患者的糖基化终产物可以增加血小板的活性，加速AS形成的进程[10]。
　　2.2单核细胞与AS
　　单核细胞据CD14和CD16表达水平的不同，在AS的形成过程中发挥着不同的作用[11]。单核-巨噬细胞在AS形成中，主要受到趋化因子的影响，CCL2使单核细胞募集到损伤部位，释放各种炎症因子和趋化因子，加速AS的进展;而CXCL16对AS具有保护作用[12]。单核-巨噬细胞还分为M1促炎表型和M2抗炎表型[13]，M1表型主要向泡沫细胞分化，AS的形成主要取决于M1/M2平衡是否打破，而胰岛素抵抗可以激活M1表型，加速AS的进展。
　　2.3淋巴细胞与AS
　　免疫系统对AS的形成和发展具有保护和拮抗两种作用。不同的T细胞亚型对AS的作用不同：Th1细胞产生多种细胞因子参与AS斑块的形成，其中γ-干扰素（INF-γ）起主导作用;Th2细胞对AS的作用较复杂，包括促进和抑制作用，以促进作用为主;Th17细胞有利于斑块的稳定，对AS具有保护作用;Treg细胞使巨噬细胞的M1表型向M2表型转化，对AS具有保护作用[14-15]。B淋巴细胞也参与AS的形成。B-1细胞产生天然IgM抗体，可拮抗氧化的低密度脂蛋白，对AS具有保护作用[16];B-2细胞既可以分泌促炎Th1细胞，也可以分泌抗炎Th2细胞，对AS的发展具有重要调节作用[17]。 　　2.4 PLR、MLR与AS
　　石贵文[18]对125例T2DM患者颈动脉血管超声结果与炎性指标进行分析，发现T2DM合并AS患者NLR、PLR水平明显高于单纯T2DM患者，证实了NLR、PLR是AS的危险因素。Ji等[19]对543例冠脉造影患者进行回顾性分析，发现MLR是冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary atherosclerotic heart disease，CAD）的独立危险因素，还是预测其病变程度的独立因子，且MLR值与Syntax评分成正相关，提示高水平MLR的冠状动脉狭窄程度更重。Fan等[20]对MLR与稳定性心绞痛患者薄帽纤维粥样硬化（thin cap fibrous atheroma，TCFA）的研究，共收集133例稳定性心绞痛患者，发现高水平MLR与TCFA患者的坏死中心体积成正相关，是TCFA的独立危险因素，对稳定性心绞痛患者的易损斑块具有早期识别作用。
　　3 PLR、MLR与T2DM的关系
　　慢性炎症引起的血小板激活、促血栓形成和炎性因子释放是T2DM患者形成的机制，在其发病中起着核心作用[21]。Grossmann等[22]对前驱糖尿病和T2DM患者的炎症和免疫反应进行研究，证明了炎症和免疫标志物参与T2DM的进展。Mertoglu等[23]纳入110例研究者，对76例非糖尿病患者进行口服葡萄糖耐量试验（OGTT）试验，根据2 h血糖值分为三组，另34例糖尿病患者为第四组，比较四组的NLR、PLR值，发现糖尿病组的NLR、PLR明显高于其他组，是前驱糖尿病和糖尿病患者的重要预测因子。Hudzik等[24]在经皮冠脉介入术后的T2DM和ST段抬高心肌梗死患者的回顾性研究中，根据PLR是否>124分为低PLR组和高PLR组，发现高PLR组患者的心源性休克发生率、住院率及12个月死亡率均明显高于低PLR组，是早晚期预后的独立危险因素。Yue等[25]在PLR、MLR和NLR与糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）的研究中，发现MLR是DR发生的独立危险因素，受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic，ROC）提示，MLR≥2.25预测DR发生的灵敏度和特异度分别为47.1%和69.6%，且曲线下面积（area under the curve，AUC）为0.581。
　　4 PLR、MLR与ACI的关系
　　4.1 PLR、MLR与ACI发生的关系
　　脑梗死发生后，缺血区的脑组织产生促炎介质，外周血的免疫细胞透过血脑屏障进入大脑，产生瀑布样连锁反应，释放各种炎性因子，使脑组织发生不可逆的损害[26-27]。在ACI急性期，血小板被激活，使各细胞向损伤部位募集，导致相应的炎性细胞增多，但机体免疫反应被抑制，引起淋巴细胞减少[28]。费琳等[29]在PLR与缺血性脑血管病（ischemic cerebrovascular disease，ICVD）的相关研究中，收集了307例ICVD患者和同期健康体检者，发现ICVD患者的PLR值显著高于健康组，且Logistic回归的OR值为1.012，说明PLR值是颈动脉斑块形成的独立危险因素（P<0.05）。提示PLR值与ICVD患者的发生、发展紧密相关。
　　4.2 PLR、MLR与ACI严重程度的关系
　　ACI发生后，外周炎性细胞因子的释放加剧脑组织的坏死[30]。曲天一[31]对200例ACI患者的研究，据神经功能缺损程度分为轻、中、重度三组，发现疾病的严重程度与NLR、PLR显著相关，还发现NLR、PLR对ACI患者的预后有较高的预测价值。目前尚无MLR与ACI严重程度的相关研究，但Ren等[32]对淋巴细胞与单核细胞比值（lymphocyte to monocyte ratio，LMR）和ACI进行相关研究，根据入院的LMR值分为低、中、高三组，发现LMR值与脑卒中严重程度成负相关，即LMR值越低，脑卒中程度越重;将Rankin评分量表≥3定义为预后不良，ROC提示LMR<2.99预后不佳。所以LMR在ACI患者严重程度和预后方面具有良好的预测价值。
　　4.3 PLR、MLR与ACI预后的关系
　　由于ACI发病机制及过程的复杂性，影响预后的因素也各不相同。Altintas等[33]回顾性分析57例接受血管腔内治疗的ACI患者，并进行3年时间的随访，ROC显示PLR临界值为145.11，预测其预后的灵敏度和特异性分别为73%和69%，AUC为0.751，且PLR>145的患者死亡率将增加4～5倍。Ren等[34]对108例ACI溶栓患者进行回顾性分析，探讨LMR值与神经功能缺损和第90天改良Rankin评分的相关性，发现LMR值与神经功能损伤成负相关，LMR>3.48是患者预后良好的标志，提示低LMR值是溶栓患者不良预后的独立预测因子。卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）占ACI不良預后的三分之一[35]，严重影响患者的生活质量，使其死亡率增加[36-37]。Huang等[38]纳入363例ACI患者进行1个月的随访，其中有77例（21.2%）发展为PSD，与低PLR组相比，高PLR组发展为PSD的优势比是5.154（95%CI：1.933～13.739）。因此，高水平PLR是预测PSD发生的重要标志。
　　5小结与展望
　　PLR、MLR作为新兴的炎性标志物，具有价格便宜、性能稳定、检测方便及迅速等优势。高PLR、MLR值与T2DM和ACI患者的进展、严重程度和预后等方面密切相关，具有较高的预测价值。但各研究推荐的PLR、MLR分界值不同，目前暂无统一的值来判定。这仍需大规模、多中心的临床研究来解决这一临床难题。
　　但值得肯定的是，PLR、MLR对T2DM和ACI的评估具有不可否认的价值，对指导疾病的治疗具有重要作用。但是否可通过抗炎治疗改善脑血管疾病患者的预后仍有待进一步的临床研究证实。 　　[參考文献]
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　　（收稿日期：2019-03-22  本文编辑：任秀兰）
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