沙尘天气中可吸入颗粒物对神经系统损害作用的研究进展

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　　[摘要]沙尘天气对环境的污染已引起全世界关注，其引起的空气质量下降威胁着人群健康。既往众多研究证实了沙尘天气导致的大气颗粒物污染对呼吸及心血管系统有着不良影响。随着研究深度和广度的增加，近年来发现长期暴露于沙尘天气中对神经系统也存在潜在危害。本文就沙尘天气中可吸入颗粒物对神经系统的认知行为能力、中枢及外周神经功能及神经系统发育影响的最新研究进行综述。
　　[关键词]沙尘;可吸入细颗粒物;神经系统 ;研究进展
　　[Abstract] The decline in air quality caused by dust events have threathened the human health in relevent area which are widely concerned. There was a common recogention the dust exposure has negative impact on respiratory and cardiovascular systems， accroding to extensive and in-depth studies， it also lesioned nervous and reprodutctive systems. This paper reviews the latest researches on the lesion in cognitive behavioral ability， peripheral nerve function and neurodevelopment of nervous system caused by  inhaolable particles in sand weather.
　　[Key words] Dust; Inhaolable particles; Nervous system; Research progress
　　沙尘天气指风将地面尘土、沙粒卷入空中，使空气混浊的一种天气现象的统称。沙尘天气不但会影响大气环境质量，导致能见度降低，还可能以生物气溶胶的形式增加外来的侵入性，并存在潜在的致病性的微生物，影响下游生态系统的平衡[1]，对人体健康有着重要影响[2]。研究证明，PM10（Particulate Matter 10）和PM2.5（Particulate Matter 2.5）是沙尘天气的主要污染物[3]。PM2.5是指直径≤2.5 μm的可吸入悬浮颗粒物，已成为影响全球死亡率的第五大因素，2015年因PM2.5造成的死亡率占全球总死亡率约7.6%[4]。既往研究表明，可吸入颗粒物对人体各系统（如呼吸、心血管、生殖、神经）、器官（皮肤、眼）和心理等有不同程度的危害[5-7]。近年来，各国学者在就其对神经系统是否存在损害进行了很多调查及机制探索，本文就其对神经系统的影响进行综述。
　　1对认知行为能力和情绪的影响
　　美国一项流行病学研究分析了50个州890万人1999～2006年神经退行性疾病与PM2.5暴露的相关性，发现每年PM2.5暴露每增加1 μg/m3，因帕金森病（PD）、阿尔兹海默症（AD）和痴呆入院的风险比（HR）分别为1.08、1.15和1.08，且AD入院的HR有显著性差异[8]。Jia等[9]选择高污染水平作为暴露日，低污染水平作为对照日，取12名志愿者静脉血进行检测，发现高浓度暴露后血浆中的皮质醇浓度增加。在动物模型中发现，小鼠海马的糖皮质激素受体（GR）的表达降低，血浆中的糖皮质激素（GC）分泌增加，提示严重的PM2.5污染可能会加重精神疾病的症状，导致情绪相关行为障碍。Liu等[10]在长期PM暴露的小鼠大脑海马和嗅球中发现细颗粒物的存在，细胞出现肿胀，核固缩，胞浆染色加深，细胞坏死现象，认为小鼠产生抑郁样的反应与PM暴露激活BDNF-TrkB-CREB通路有关。此外，有学者认为PM2.5可以经NF-κB信号传导的miR-574-5p下调诱导β-分泌酶1（BACE1）的作用导致突触结构破坏和降低小鼠的空间学习能力[11]。以上证据提示，PM2.5的暴露可能通过不同途径机制影响认知行为能力和情绪情感等中枢神经相关疾病。
　　2对中枢神经组织的影响
　　神经毒理学研究证明，大气可吸入颗粒物具有神经毒性作用。Liu等[12]的研究发现，PM2.5～10与尿中香草扁桃酸（VMA）和皮质醇的增加显著相关，其内毒素和β-葡聚糖与血液泛素C端水解酶L1（UCHL1）相关，β-葡聚糖与S100B蛋白也显著相关。外周血中UCHL1和S100B的增加被认为是血脑屏障受损的指标，提示PM2.5～10及其成分可能影响血脑屏障的完整性，进而造成中枢神经的损伤。Chen等[13]对脑部没有损害的老年女性做脑部磁共振成像（MRI）扫描，发现暴露浓度较高的区域的女性白质（WM）的体积缩小，提示晚年暴露于颗粒污染物对大脑的衰老产生有害影响。大鼠PM2.5暴露可使自噬相关蛋白（LC3、 Beclin1）的表达增加， 诱导易卒中自发性高血压大鼠（stroke-prone SHRs，SHR-SPs）脑缺血后自噬进一步激活的脑梗死体积，对大鼠缺血后的自噬有促进作用，进而加重对神经功能的损伤[14]。Araújo等[15]通过双向凝胶电泳、考马斯亮蓝染色、MALDI质谱分析探索暴露于不同大小颗粒物大鼠大脑中蛋白质的表达水平，发现失调的蛋白质表达差异有统计学意义，大鼠大脑中的许多通路失调，线粒体活性和星形胶质细胞功能受到严重影响，并认为这种变化可能是触发肿瘤的发生和神经退行性变的原因。
　　3对自主神经功能的影响
　　Lim等[16]测量了466名韩国-首尔老年人的血压（BP），心率（HR）和心率变异性指数（HRV），結果显示，PM2.5成分的四分位数范围的每次增加，收缩压、舒张压和HR分别增加2.1～3.3 mmHg，1.2～2.3 mmHg和1.2～1.9次/min，而连续两个NN间隔均方差的平方根（RMSSD）、LF和HF分别下降8.1%～9.3%，16.6%和20.4%。提示PM2.5与血管和心脏的自主神经功能有关。Tobaldini等[17]招募12名健康志愿者，使之吸入或吸入含有微粒混合物（PM 10、PM2.5、PM1.0和PM0.5）的过滤空气，经自主神经分析显示，副交感神经调节指数（14% vs. 9%，P=0.0309）明显降低，而干扰素γ（IFN-γ）甲基化显著增加，提示急性的PM暴露会影响交感神经对心功能的控制作用。美国一项横断面流行病学研究城市常住老年人（57～85岁）嗅觉障碍是否与环境污染有关，发现在57～64岁人群中，颗粒物污染对嗅觉的影响最大[18]。Lyu等[19]经动物研究实验发现，PM2.5诱导瞬时受体电位香草酸-1（TRPV1）在气道、迷走神经背侧复合体和气道神经源性炎症中表达，提示PM2.5可能通过迷走神经通路促进气道神经源性炎症和咳嗽反射的敏感性。Billings等[20]用队列研究的方法研究环境污染物的暴露是否与阻塞性睡眠呼吸暂停和客观睡眠中断有关，发现每年PM2.5暴露每增加5 μg/m3，与60%的睡眠呼吸暂停发生率提高有关（95%CI：0.98～2.62），PM2.5可能是通过呼吸道炎症和自主神经系统途径改变引起。 　　4對神经系统发育的影响
　　侧脑室扩张是诊断胎儿神经系统发育不良常见的临床表现，是自闭症和精神分裂症的一种病理标志，而超细颗粒物暴露会引起雄性小鼠侧脑室扩大[21]。Zhang等[22]将妊娠小鼠随机分为低、中、高剂量PM2.5暴露实验组，观察仔鼠出生后第1、7、14、21、30天的行为学，以及大脑皮层神经元的发育和凋亡。结果显示，高剂量组子代小鼠的自发活动减少，静态累积时间增加。脑组织发生了明显的病理变化，中、高剂量组子代小鼠大脑皮层细胞凋亡率明显增加。提示孕期母体暴露于PM2.5影响子代小鼠大脑皮质的发育。胎儿发育极易受有毒物质的影响，而大脑的发育更容易受到阻碍。Zheng等[23]的研究发现，妊娠期暴露于PM2.5会诱导后代小鼠海马细胞凋亡，神经炎症，引起导致空间记忆功能障碍和神经发育受损。
　　综上所述，沙尘颗粒物对神经系统的影响是多方面的。沙尘中可吸入细颗粒物的长期暴露会增加神经退行性疾病的患病风险，降低学习能力，导致情绪行为障碍等认知和行为能力的影响。其对自主神经的功能的损害是导致心血管等疾病发生的原因，此外还影响其他植物神经的功能。沙尘中细颗粒物对神经系统的发育影响提示在沙尘天气频发地区可吸入颗粒物浓度的增加可能与儿童神经系统疾病存在相关性。
　　5小结
　　各国学者对沙尘中可吸入颗粒物污染及其危害和机制已有了大量的研究，但目前对危害性更大的超细颗粒物的检测较为困难。最近的一项荟萃分析结果显示，PM2.5暴露与神经系统疾病（中风、痴呆、认知障碍、阿尔兹海默病、帕金森病等）有很强的联系[24]。环境绿化及药物干预对人群健康有保护作用，如居住区绿地可以预防妊娠期间PM暴露引起婴儿特异性皮炎的发生[25]，补充维生素B可以降低大气细颗粒物引起心脏自主神经功能障碍和炎症造成的HR和HRV影响[26]。因此，研究沙尘中可吸入颗粒物进行细胞-分子-基因水平的毒理机制，在保护环境的大前提下，发现更多能特异性保护神经系统免受沙尘污染物损害的方法或预防性的药物对提高沙尘高发地区居民健康水平具有一定意义。
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　　（收稿日期：2019-09-17  本文編辑：闫  佩）
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