呼出气NO在急性呼吸窘迫综合征病情评价中的应用
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[摘要] 目的 探討呼出气NO在急性呼吸窘迫综合征病情评价中的应用。 方法 收集2015年9月～2017年9月在本院ICU确诊为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的患者102例为实验组，同时收集22例门诊体检的正常人作为对照组。所有病例均按照2012年柏林标准筛选入组。实验组经过两周ICU进一步治疗后分为生存组和死亡组。分别检测治疗前、治疗后1 d、治疗后5 d实验组和对照组中呼出气NO和血清NO的水平，并分析其与APACHE Ⅱ评分、氧合指数（PaO2/FiO2）、氧分压（PaO2）的相关性以及呼出气NO和血液NO的相关性。 结果 实验组治疗前的呼出气NO、血清NO显著高于对照组，且经过治疗后呼出气NO、血清NO均显著下降（P<0.05）。在ARDS生存组患者治疗后1 d，APACHE Ⅱ评分、呼出气NO、血清NO均较治疗前有所下降（P<0.05），氧合指数和氧分压治疗后均有上升，治疗后5 d这些数值变化更明显。但是，在死亡组，随着时间流逝，APACHE Ⅱ评分、呼出气NO、血清NO均不断增高，氧合指数和氧分压逐渐下降（P<0.05）。ARDS患者呼出气NO、血清NO与APACHE Ⅱ评分呈正相关，与PaO2/FiO2和PaO2呈负相关（P<0.05）。ARDS患者呼出气NO与血清NO呈显著正相关（P<0.05）。 结论呼出气NO的水平可反映ARDS患者缺氧情况及病情的严重程度，有利于疗效评估及预后判断，且方便快捷、无创安全，可替代血清NO检测。
[关键词] 呼出气NO;血清NO;ARDS;相关性;APACHE Ⅱ评分;氧合指数;氧分压
[中图分类号] R720.597;R725.6 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2020）10-0019-04
[Abstract] Objective To investigate the application of exhaled NO in the condition evaluation of acute respiratory distress syndrome. Methods 102 patients diagnosed with acute respiratory distress syndrome（ARDS） at the ICU of our hospital from September 2015 to September 2017 were selected as the experimental group， while 22 normal subjects who underwent physical examination at the Outpatient Department were selected as the control group. All cases were screened for inclusion according to the 2012 Berlin criteria. The experimental group was divided into the survival group and the death group after two weeks of further ICU treatment. The levels of exhaled NO and serum NO in the experimental group and control group were detected before treatment， 1 d after treatment， and 5 d after treatment， respectively， and the correlation between them and APACHE Ⅱ score， oxygenation index（PaO2/FiO2） and oxygen partial pressure（PaO2）， as well as the correlation between exhaled NO and blood NO was analyzed. Results The exhaled NO and serum NO in the experimental group before treatment was significantly higher than that in the control group， and the exhaled NO and serum NO decreased significantly after treatment（P<0.05）. In the ARDS survival group， 1d after treatment， APACHE Ⅱ score， exhaled NO and serum NO all decreased compared with those before treatment（P<0.05）， while both oxygenation index and oxygen partial pressure increased after treatment. These changes were more pronounced at 5 d after treatment. However， in the death group， with the passage of time， APACHE Ⅱ score， exhaled NO and serum NO increased constantly， while oxygenation index and oxygen partial pressure decreased gradually（P<0.05）. The exhaled NO and serum NO in patients with ARDS were positively correlated with APACHE Ⅱ score， and negatively correlated with PaO2/FiO2 and PaO2（P<0.05）. There was a significant positive correlation between exhaled NO and serum NO in patients with ARDS（P<0.05）. Conclusion The level of exhaled NO can reflect the hypoxia condition and severity of condition in patients with ARDS， which is conducive to the evaluation of efficacy and prognosis， being convenient， fast， non-invasive and safe， and can replace the serum NO test. [Key words] Exhaled NO; Serum NO; ARDS; Correlation; APACHE Ⅱ score; Oxygenation index; Oxygen partial pressure
急性呼吸窘迫综合征（Acute respiratory distress syndrome，ARDS）是除心脏原因外由肺内或肺外因素引起的一种临床综合征，是急性肺损伤（Acute lung injury，ALI）最严重的分期和亚型[1-2]，具有很高的发病率和死亡率[3-4]，ARDS通常表现为急性起病，以呼吸急促伴窘迫和进行性低氧血症为特征[5]，X线或CT表现为双肺斑片状浸润影。在ARDS发生过程中，肺内炎性细胞释放大量炎性因子，促进肺泡巨噬细胞、中性粒细胞和支气管上皮细胞一氧化氮合酶（NOS）的合成，从而产生大量NO释放入肺组织[6]。大量释放的NO可表现为较强的细胞毒性，导致微静脉浸润升高，肺通气/血流比例失调，缺氧情况越发加重。
目前对ARDS患者病情的评价主要以血清样本、诱导痰（IS）和支气管镜肺泡灌洗液为依据（BALF）[7]。与IS或BALF相比，呼出气NO可以实时、重复、动态监测气道内炎症反应，对评价治疗效果和预测疾病预后[8]具有重要作用。本文旨在研究呼出气NO在ARDS患者病情评价中的应用，以期为成人ARDS提供一种无创的监测方法，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
本研究收集2015年9月～2017年9月在本院ICU确诊为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的患者102例为实验组，其中男53例，女49例，年龄42～73岁。所有病例均按照2012年柏林标准筛选入组。ARDS患者经过两周ICU进一步治疗后分为生存组和死亡组，生存组82例，其中男42例，女40例，年龄45～71岁，死亡组20例，其中男11例，女9例，年龄41～74岁。同时收集22例门诊体检的正常人作为对照组，其中男11例，女11例，年龄42～70岁。正常人均采取自愿入组的方式，且所有入组患者均签署知情同意书。
纳入标准：非吸烟者，性别不限，无呼吸系统慢性疾病史，无长期血液透析病史，近2周无呼吸道感染史，无心、肺、脑及其他疾病，无显著过敏性疾病者，近2周无糖皮质激素、支气管扩张剂、白三烯受体拮抗剂使用史者;对照组体格检查胸部X线片无异常者。
1.2 方法
实验组患者均采取积极的原发病治疗以及抗感染、对症、镇痛镇静、合理的容量管理及机械通气等综合治疗措施。
所有入住ICU的ARDS患者在治疗原发病、抗感染、對症及机械通气综合治疗前收集呼出气样本，治疗后1 d、5 d在患者生命体征相对稳定时再次收集呼出气样本，收集样本前15 min内忌用生理盐水吸痰。在样品采集过程中，用干燥无菌螺纹管代替通风管。每次样品采集取2～4 mL呼出气样品，保存在-80℃备用。同时收集健康对照组的呼出气样本，在清洁口腔后，采用单向阀配合鼻夹进行静态呼吸收集。同时采集外周静脉血5 mL，血清分离并储存在-80℃，对呼出气和血清样品进行NO浓度检测。采集ARDS患者的动脉血样进行血气分析。
1.3 观察指标
（1）比较治疗前、治疗后1 d、治疗后5 d呼出气NO和血清NO水平;（2）比较ARDS患者生存组和死亡组治疗前、治疗后1 d、治疗后5 d的APACHE Ⅱ评分和NO水平变化;（3）比较ARDS患者生存组和死亡组治疗前、治疗后1 d、治疗后5 d氧合指数（PaO2/FiO2）、动脉氧分压（PaO2）的变化;（4）分析APACHE Ⅱ评分、PaO2/FiO2、PaO2与呼出气NO和血清NO水平的相关性;（5）分析呼出气NO和血清NO的相关性。
1.4 统计学方法
采用SPSS18.0统计学软件用于数据处理。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两均数比较符合正态分布采用两独立样本t检验，不符合正态分布采用秩合检验。各组间不同指标差异采用单因素方差分析，两两比较采用SNK-q检验。相关性分析采用Pearson方法，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 实验组与对照组呼出气NO与血清NO水平比较
通过对比实验组与对照组呼出气NO与血清NO水平，发现实验组治疗前呼出气NO和血清NO水平均显著高于对照组，再次对比实验组治疗前、治疗后1 d、治疗后5 d的呼出气和血清NO水平，结果显示治疗后1 d、治疗后5 d实验组的呼出气和血清NO水平均较治疗前显著下降，且治疗后5 d的数值更低，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.2 生存组和死亡组治疗前后APACHE Ⅱ评分、呼出气NO及血清NO水平比较
生存组和死亡组治疗前APACHE Ⅱ评分、呼出气NO、血清NO无显著差异（P>0.05）。治疗后1 d，生存组APACHE Ⅱ评分、呼出气NO、血清NO浓度均较治疗前有所下降（P<0.05），治疗后5 d上述数值下降的更低。但是，在死亡组，随着时间流逝，APACHE Ⅱ评分、呼出气NO、血清NO均不断增高。见表2。
2.3 生存组和死亡组治疗前后PaO2/FiO2、PaO2水平比较
治疗前生存组和死亡组PaO2/FiO2、PaO2无显著统计学差异（P>0.05）。治疗后1 d，生存组的PaO2/FiO2和PaO2均显著升高（P<0.05），治疗后5 d更高。但是，在死亡组，PaO2/FiO2和PaO2随时间流逝却逐渐下降。结果显示，ARDS生存组患者氧合状况明显优于死亡组。见表3。
2.4 APACHE Ⅱ评分、PaO2/FiO2和PaO2与呼出气NO、血清NO水平相关性分析 Pearson相关分析显示，治疗后呼出气NO和APACHE Ⅱ评分呈显著正相关（P<0.05），但是，与PaO2/FiO2和PaO2在治疗前后各时间点呈显著负相关（P<0.05），并且，血清NO水平与治疗前后各时间点PaO2/FiO2和PaO2也呈负相关（P<0.05）。见表4。
2.5 不同时间急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者呼出气NO与血清NO相关性分析
Pearson相关分析显示，呼出气NO与血清NO呈显著正相关，治疗前、治疗后1 d和5 d的r值分别为0.843、0.821和0.862，差异均有统计学意义（P<0.05）。
3 讨论
急性呼吸窘迫综合征（Acute respiratory distress syndrome，ARDS）是在严重感染、休克、创伤及烧伤等非心源性疾病过程中，肺毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损伤造成弥漫性肺间质及肺泡水肿而导致的急性低氧性呼吸功能不全或衰竭。发病机制主要由肺内炎性细胞如嗜中性粒细胞、巨噬细胞主导的肺内炎症反应失控，导致肺泡毛细血管膜损伤，是形成肺毛细血管通透性增高型肺水肿的病理基础，可见肺内炎症因子在ARDS的发生与发展中起很重要作用。
呼出气一氧化氮（Fractional exhaled nitric oxide，FeNO）由气道细胞产生，其浓度与炎症严重程度呈高度正相关[9-10]，可以作为气道炎症的一项重要标记物[11]。一氧化氮（NO）是一种由内皮细胞、上皮细胞及炎症细胞等生成的一种小分子物质，在多种生理及病理环节中发挥重要作用。它是精氨酸在一氧化氮合酶（NOS）的作用下合成NO[12]，同时产生瓜氨酸。人体内的NOS大致分为三类，内皮型（eNOS）和神经细胞型（nNOS）为钙依赖性结构性表达，在正常生理条件下存在;诱导型一氧化氮合酶（iNOS）为非钙依赖性诱导性表达，在特殊条件下经诱导才会产生。iNOS表达于肺泡巨噬细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞及成纤维细胞等，在内毒素、细胞因子以及炎症因子如白细胞介素-1、肿瘤坏死因子-α、干扰素-7等诱导下合成iNOS明显增加，从而使FeNO明显增加[13]。气道的炎症程度越重，NO浓度越高，并随气道炎症的减轻而下降[14]。
ARDS的病理学特征亦是肺部的炎症反应。肺毛细血管内皮细胞与肺泡上皮细胞损伤，肺内积聚大量的水肿液，其中富含蛋白及以中性粒细胞为主的多种炎症细胞。基于ARDS的病理学特征，考虑FeNO与ARDS病情严重程度也可能存在一定的相关性。
本研究结果显示，与健康对照组相比，ARDS患者呼出气NO和血清NO水平明显升高。治疗后患者NO水平明显降低，但仍高于對照组，说明呼出气NO和血清NO水平可以反映ARDS患者的病情情况，可作为ARDS早期诊断的参考指标之一。治疗后，ARDS患者机体炎症得到控制，肺组织内NO合成较低，NO水平下降，提示呼出气NO和血清NO能反映气道炎症的严重程度，可能作为疗效评价的客观指标。治疗后ARDS生存组患者APACHE Ⅱ评分、呼出气NO、血清NO水平均显著下降，且PaO2/FiO2和PaO2显著升高，说明缺氧状态得到改善，而死亡组对治疗反应效果欠佳，PaO2/FiO2和PaO2呈现下降趋势，且分析发现ARDS患者呼出气NO、血清NO水平与APACHE Ⅱ评分呈正相关，与PaO2/FiO2和PaO2水平呈负相关。因此，呼出气NO、血清NO水平测定能有效反映ARDS患者缺氧情况，对临床治疗和预后评价具有重要意义。ARDS患者治疗前后呼出气NO与血清NO水平均呈显著正相关。Ratnawati等[15-17]发现呼出气NO水平的测定能有效反映儿童哮喘患者呼吸道炎症状态。Ciprandi G等[18]也报道呼出气NO水平可能有助于预测儿童支气管哮喘和变应性鼻炎患者的可逆性。Liu J等[19-21]发现呼出气NO水平不仅能作为哮喘炎症状态监测的标志物，也可以反映AECOPD、肺囊性纤维化和肺叶性肺炎等呼吸系统疾病的严重程度。本研究探讨了呼出气NO水平的测定在反映ARDS患者缺氧状态和疾病疗效评价进展中的作用，有利于疗效评估及预后判断，且呼出气NO检测是一种更方便、更快捷、更安全且无创的方法，可替代血清NO检测。
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（收稿日期：2019-12-06）
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