活血通络益肾方联合环磷酰胺对自身免疫特征间质性肺炎的临床疗效及相关指标的影响

来源:用户上传      作者:童岳阳　陈学远　李雅倩　何文波　冯哲敏

　　[摘要] 目的 探討活血通络益肾方联合环磷酰胺对自身免疫特征间质性肺炎（Interstitial pneumonia with autoimmune features，IPAF）的临床疗效及相关指标的影响。 方法 选取2015年1月～2018年12月在我院治疗的IPAF患者108例，采用随机数字表法分为观察组和对照组各54例。对照组采用环磷酰胺治疗，观察组在对照组基础上联合活血通络益肾方治疗，两组均连续治疗3个月。比较两组临床治疗效果，治疗前后两组患者肺功能、炎症反应指标的变化情况;并观察比较两组患者治疗前后6 min步行试验结果。 结果 观察组的总有效率（87.04%）高于对照组（68.52%），差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后，两组患者的肺活量（vital capacity，VC）、第1秒用力呼气容积（Forced expiratory volume in one second，FEV1）、呼气峰流速（peak expiratory flow，PEF）水平均升高，且观察组VC、FEV1、PEF水平高于对照组（P<0.05）。治疗后，两组患者的白细胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、超敏C反应蛋白（High-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）水平均降低，且观察组IL-6、TNF-α、hs-CRP水平低于对照组（P<0.05）。治疗后，两组患者6 min步行试验（6-minute walking test， 6MWT）水平均升高，且观察组6MWT水平高于对照组（P<0.05）。 结论 活血通络益肾方联合环磷酰胺治疗IPAF效果更佳，能有效改善患者的肺功能，减轻机体炎症反应，且能提高6MWT水平，具有一定的临床应用价值。
　　[关键词] 活血通络益肾方;环磷酰胺;自身免疫特征间质性肺炎;相关指标
　　[中图分类号] R563.13          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2020）14-0023-04
　　[Abstract] Objective To explore the effect of Huoxue Tongluo Yishen prescription combined with cyclophosphamide on the clinical efficacy and related indicators of interstitial pneumonia with autoimmune features（IPAF）. Methods A total of 108 patients with IPAF who were treated in our hospital from January 2015 to December 2018 were selected and divided into the observation group and the control group by the random number table method， with 54 patients in each group. The control group was treated with cyclophosphamide， and the observation group was treated with Huoxue Tongluo yishen prescription on the basis of the control group. Both groups were treated for 3 months continuously. The clinical treatment effects and the changes of pulmonary function and inflammatory response indexes before and after treatment in the two groups were compared. The results of 6-minute walking test before and after treatment in the two groups were observed and compared. Results The total effective rate of the observation group（87.04%） was higher than that of the control group（68.52%）， the difference was significant（P<0.05）. After treatment， the levels of vital capacity（VC）， forced expiratory volume in one second（FEV1） and peak expiratory flow（PEF） of patients in both groups were increased， and the levels of VC， FEV1 and PEF in the observation group were higher than those in the control group（P<0.05）. After treatment， the levels of interleukin-6（IL-6）， tumor necrosis factor-α（TNF-α） and high-sensitivity C-reactive protein（hs-CRP） in both groups were decreased， and the levels of IL-6， TNF-α and hs-CRP in the observation group were lower than those in the control group（P<0.05）. After treatment， the 6-minute walking test（6MWT） levels in both groups were increased， and the 6MWT levels in the observation group were higher than those in the control group（P<0.05）.Conclusion Huoxue Tongluo Yishen prescription combined with cyclophosphamide has a better curative effect in the treatment of IPAF， which can effectively improve the lung function of patients， reduce the inflammatory response of the body， and improve the level of 6MWT， so it has certain clinical application value. 　　[Key words] Huoxue tongluo yishen prescription; Cyclophosphamide; Interstitial pneumonia with autoimmune features （IPAF）; Related indicators
　　自身免疫特征间质性肺炎（Interstitial pneumonia with autoimmune features，IPAF）是一类弥散性炎性纤维化肺功能失调性疾病，临床表现为手掌或指腹毛细血管扩张、肌力减退、皮肤溃疡、雷诺现象、晨僵和技工手等，严重者可造成多器官损伤，威胁患者的生活质量及生命健康[1]。目前，临床上治疗IPAF以糖皮质激素为主，但治疗效果不理想，长期服用会诱发各种并发症及药物耐药[2]。环磷酰胺作为一种细胞免疫抑制剂，对改善机体氧化-失衡、减轻炎性反应有重要作用。近年来，有临床研究表明，活血通络益肾方作为纯中药制剂，能有效改善患者体内抗氧化物指标，还能降低西药不良反应，增强患者对西药治疗的耐药性[3-4]。因此，本研究选取108例在我院治疗的IPAF患者，旨在探讨活血通络益肾方联合环磷酰胺对IPAF的临床疗效，现报道如下。
　　
　　1 资料与方法
　　1.1 临床资料
　　选取2015年1月～2018年12月在我院治疗的IPAF患者108例，采用随机数字表法分为观察组和对照组，各54例。观察组中，男31例，女23例，年龄41～78岁，平均（55.46±4.09）岁，合并基础疾病：高血压13例，糖尿病9例，高脂血症6例;对照组中，男29例，女25例，年龄45～80岁，平均（57.28±4.51）岁，合并基础疾病：高血压12例，糖尿病9例，高脂血症2例。两组患者的性别、年龄等一般资料比较无统计学意义（P>0.05），具有可比性。所有研究对象均获得医院伦理委员会审核且批准者。
　　1.2 诊断标准
　　西医诊断标准：依据2016年《具有自身免疫特征的间质性肺炎的命名及诊断标准》[5]中关于IPAF的诊断标准：（1）伴有技工手、雷诺现象、关节晨僵等典型症状;（2）血清学表现：抗核抗体（Antinuclear antibody，ANA）阳性>1：320、弥漫、斑点或ANA核仁型。
　　中医诊断标准：依据2015年《中医各科常见病诊疗指南·中医病证部分（肺萎）》[6]中关于IPAF肾虚血瘀型的诊断标准。主症：咳嗽、气急喘促、肢体麻木无力;次症：形体消瘦、盗汗、腰膝酸软、两目下陷、舌质紫暗、有瘀斑、脉弦细。
　　1.3 纳入标准与排除标准
　　纳入标准：（1）符合IPAF临床诊断标准，病程≥3个月;（2）经血清学、胸部CT特征的形态学及组织病理学等检查诊断明确;（3）所选患者均无药物敏感及禁忌证;（4）获得知情同意，签订知情同意书。
　　排除标准：（1）排除结缔组织病、药物性肺损伤等其他已知弥漫性间质性肺病;（2）既往接受过免疫抑制治疗或服用其他激素类药物患者;（3）合并肺结核、支气管扩张、肺源性心脏病患者;（4）合并严重精神障碍、认知障碍患者。
　　1.4 治疗方法
　　两组患者入院后均进行心肺功能及动脉血气分析检查，并予氧疗、解痉、抗感染、营养支持等常规治疗;在此基础上，对照组予环磷酰胺（百特医疗用品贸易有限公司，进口药品注册证号：H20110407）初始剂量：25～50 mg/d，每周剂量增加25 mg，直至增至最大剂量150 mg，连续服用3个月;观察组在对照组基础上联合活血通络益肾方（组成：京三棱15 g、莪术15 g、胡颓叶15 g、女贞子30 g、首乌15 g、款冬花15 g、生半夏15 g、生南星15 g、野荞麦根30 g、知母9 g、蜈蚣3 g、全蝎3 g、黄荆子30 g、紫菀15 g、党参30 g、黄芪20 g）日1剂，水煎至250 mL，饭后温服，并根据患者的症状、体征合理调整药量，连续服用3个月。
　　1.5 疗效评定
　　根据《中药新药临床研究指导原则（试行）》[7]分为显效：患者胸闷、气喘等症状消失，经影像学检查肺部病灶部位基本恢复正常;有效：患者胸闷、气喘等症状明显缓解，经影像学检查病灶纤维化部位较前改善;无效：患者相关症状未缓解，甚至加重;治疗总有效率=显效率+有效率。
　　1.6 观察指标
　　 （1）記录两组患者治疗前后肺功能的改善情况，包括肺活量（vital capacity， VC）、第1秒用力呼气容积（Forced expiratory volume in one second， FEV1）、呼气峰流速（peak expiratory flow，PEF），采用静态肺功能仪（德国耶格MS-PFT肺功能仪）对以上肺功能指标进行测定;（2）比较两组患者治疗前后炎症反应指标的变化情况，包括白细胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、超敏C反应蛋白（High-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）。方法：分别于手术前后采集患者静脉血5 mL，采用离心过滤机（海德尔格医疗器械有限公司，频率：3000 r/min）离心10 min，分离血清，放置在-20℃保存待测;采用酶联免疫吸附试验（Enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）对IL-6、TNF-α进行检测，采用免疫比浊法对hs-CRP进行检测;（3）比较两组患者治疗前后6 min步行试验（6-minute walking test，6MWT）结果。方法：试验前测量患者脉搏和血压，使用计时器设定6 min，嘱咐患者在起步线上行走，6 min时试验结束，统计患者的总步行距离，并监测记录患者的血压、心率。 　　1.7 統计学方法
　　采用SPSS 22.0统计学软件分析，计量资料比较采用t检验，组间计量资料采用独立样本t检验，组内计量资料采用配对t检验;计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
　　
　　2 结果
　　2.1 两组患者的临床治疗效果比较
　　观察组的总有效率为（87.04%）明显高于对照组 （68.52%），差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
　　2.2 两组患者治疗前后肺功能的变化情况比较
　　 治疗前，两组患者的VC、FEV1、PEF水平比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗后，两组患者VC、FEV1、PEF水平均升高，且观察组VC、FEV1、PEF水平明显高于对照组（P<0.05）。见表2。
　　2.3 两组患者治疗前后炎症反应指标的变化情况比较
　　治疗前，两组患者IL-6、TNF-α、hs-CRP水平比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗后，两组患者IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均降低，且观察组IL-6、TNF-α、hs-CRP水平明显低于对照组（P<0.05）。见表3。
　　2.4两组患者治疗前后6 min步行试验结果比较
　　治疗前，两组患者6MWT水平比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗后，两组患者6MWT水平均升高，且观察组6MWT水平高于对照组（P<0.05）。见表4。
　　3 讨论
　　IPAF属中医学“肺萎”范畴，常因风湿痰热痹阻于内，日久不解，气滞则血瘀内停，瘀血入络，后期本病由实转虚，津气亏损，肺失濡养，故见：咳嗽、气急喘促、肢体麻木无力;气为血之帅、血为气之母，气机郁滞，日久不解则瘀血内停，故见：两目下陷、舌质紫暗、有瘀斑;久病及肾，肾气不足，气不化津，以致肺萎不用，故见：形体消瘦、盗汗、腰膝酸软、脉弦细[8]。临床辩证为肾虚血瘀证，中药方剂以活血通络益肾方加减，方中“三棱气味俱淡，微有辛意;莪术味微苦、气微香，亦微有辛意，性皆微温，为化瘀要药”。蜈蚣、全蝎等虫类药物窜通经络、搜剔络邪，从而达到“血无凝着、气可宣通”的目的。方中黄芪、党参、女贞子、首乌益气养阴、益肾填精。生南星善祛风痰，生半夏消痰散结，两者生用其效更宏。野荞麦根、知母等清热解毒。紫菀、款冬花、黄荆子止咳平喘;诸药合用共奏活血通络、补肾益气之功[9]。现代药理研究表明：三棱中有效成分总黄酮具有较强的抗血反聚集及抗血栓的作用;黄芪有效成分生物碱能舒张平滑肌，对呼吸中枢有抑制作用;三棱能增加毛细血管通透性，对多种杆菌具有较好的抑制作用;党参能促进T、B淋巴细胞增殖和腹腔巨噬细胞的吞噬功能，从而增强机体免疫功能。紫菀、款冬花能抑制气管痉挛，起到平喘的功效，同时还具有止咳化痰、抗菌、抗氧化活性的作用;全蝎、蜈蚣具有抗血栓形成、降低血小板粘附率，延缓血凝的药理作用[10-11]。环磷酰胺是一种细胞毒性免疫抑制剂，该药物活性代谢产物可同细胞内蛋白质形成烷化反应，干扰基因转录及复制，促进炎性细胞凋亡。近年来，有大量研究数据表明：环磷酰胺在降低肺部纤维化、改善肺功能方面具有重要作用[12-13]。
　　IPAF临床主要表现为进行性呼吸困难，肺泡炎症造成肺泡结构破坏是其主要病理改变。因此，加强药物治疗延缓肺组织纤维化，对于改善患者生活质量、提高生存率意义重大[14]。本文研究表明：观察组治疗有效率高于对照组，提示活血通络益肾方联合环磷酰胺能减轻呼吸困难的临床症状、延缓肺纤维化进展、协同改善肺功能。不规则分布的纤维性瘢痕、蜂窝肺和斑片状肺组织是IPAF的病理组织学特征。当间质性肺炎发展至肺间质纤维化时，患者肺泡阻力增大，肺顺应性降低，气道反应性增加，导致限制性通气功能和弥散功能障碍。同时，细支气管发生炎症病变使每分钟肺泡通气量失调，也会导致换气功能障碍而缺氧[15-16]。本文研究表明：治疗后，观察组VC、FEV1、PEF水平高于对照组，提示活血通络益肾方联合环磷酰胺能抑制成纤维细胞增殖、分化，对肺泡上皮起保护作用，可延缓FEV1、PEF水平下降，改善肺功能。有研究证实：细胞因子在IPAF及肺纤维化的发生发展中起着重要作用，细胞因子可通过内分泌途径将生物信号传导至细胞内，调节细胞内基因表达水平，激活多种炎性细胞、使细胞外基质遭到破坏，引起肺纤维化[17-18]。本文研究表明，治疗后，观察组患者IL-6、TNF-α、hs-CRP水平低于对照组，提示活血通络益肾方联合环磷酰胺具有一定的免疫调节作用，能降低炎性细胞浸润，起到抗炎的效果。陈志强等[19]研究认为：环磷酰胺作为一种免疫抑制剂，可减轻肺泡炎性反应及纤维化，环磷酰胺口服后，1 h达到血药浓度高峰，随血液广泛分布于全身组织，降低了毛细血管及细胞膜的通透性，使肺纤维化组织内药物浓度高于其他组织，联合传统中药，双重药效作用更好促进纤维化的可逆性恢复，抑制免疫细胞增殖，降低血清炎性因子水平，起到抗炎效果。6MWT是用于评价中、重度心肺疾病患者治疗干预效果，测量患者心肺功能状态的观察指标，也是患者生存率的预测指标[20]。本文研究表明：治疗后，观察组患者6MWT水平高于对照组，提示活血通络益肾方联合环磷酰胺能提高6MWT水平，促进患者全身运动能力、心肺功能的恢复。
　　综上所述，活血通络益肾方联合环磷酰胺治疗IPAF效果更佳，能有效改善患者的肺功能，减轻机体炎症反应，并能提高6MWT水平，具有一定的临床应用价值。
　　
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　　（收稿日期：2019-09-10）
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