糖皮质激素对结核性脑膜炎患者的临床疗效及脑脊液指标的影响

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　　【摘要】 目的：探討糖皮质激素对结核性脑膜炎患者的临床疗效及脑脊液指标的影响。方法：采取回顾性研究的方法，收集2013年1月-2018年12月医院收治的结核性脑膜炎患者67例，根据不同治疗方案分为两组，无糖皮质激素组31例给予2HREZ/4HR方案治疗，总疗程为6～12个月;糖皮质激素组在2HREZ/4HR方案治疗的基础上加用糖皮质激素治疗（疗程3个月），总疗程为6～12个月。比较两组患者的治疗效果、临床症状改善情况、不良反应及脑脊液指标。结果：治疗3个月后，糖皮质激素组总有效率为91.67%，无糖皮质激素组总有效率为70.97%，糖皮质激素组明显高于无糖皮质激素组，差异有统计学意义（P<0.05）;糖皮质激素组头晕、头痛、发热比例明显低于无糖皮质激素组（P<0.05）;糖皮质激素组蛋白质、白细胞计数明显低于无糖皮质激素组，葡萄糖、氯化钠明显高于无糖皮质激素组（P<0.05）;两组患者腹泻、关节疼痛、肝功能异常及消化道出血发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：在常规抗结核治疗的基础上加用糖皮质激素，明显提高了结核性脑膜炎的治疗效果，改善了临床症状体征，减轻了脑脊液细胞学损伤和炎症反应，且未增加不良反应。
　　【关键词】 结核性脑膜炎 糖皮质激素 2HREZ/4HR方案 临床疗效 脑脊液细胞学
　　[Abstract] Objective： To investigate the effect of glucocorticoid on clinical effect and cerebrospinal fluid index in the treatment of tuberculous meningitis. Method： A retrospective study was conducted， 67 patients with tuberculous meningitis admitted to the hospital from January 2013 to December 2018 were collected， the patients were divided into two groups according to the different treatments. Non-glucocorticoid group （n=31） was treated with 2HREZ/4HR regimen， the total course of treatment was 6 to 12 months. Glucocorticoid group was treated with glucocorticoid based on the treatment of 2HREZ/4HR regimen （3 months of treatment）， the total course of treatment was 6 to 12 months. The therapeutic effect， clinical symptoms， adverse reactions and cerebrospinal fluid index were compared between the two groups. Result： After 3 months of treatment， the total effective rate of glucocorticoid group was 91.67%， non-glucocorticoid group was 70.97%， the total effective rate of glucocorticoid group was significantly higher than that of non-glucocorticoid group， the difference was statistically significant （P<0.05）. The proportion of dizziness， headache and fever of glucocorticoid group were significantly lower than those of non-glucocorticoid group （P<0.05）. The protein， white blood cell count of glucocorticoid group were significantly lower than those of non-glucocorticoid group， and glucose and sodium chloride were significantly higher than those of non-glucocorticoid group （P<0.05）. There were no significant differences in the incidence of diarrhea， arthralgia， liver dysfunction and gastrointestinal bleeding between the two groups （P>0.05）. Conclusion： On the basis of routine anti tuberculosis therapy combined with glucocorticoid significantly improves the tuberculous meningitis treatment effect， improve clinical symptoms， reduce the cerebrospinal fluid cytology injury and inflammation， and there is no increase in adverse reactions. 　　[Key words] Tuberculous meningitis Glucocorticoid 2HREZ/4HR regimen Clinical effect Cerebrospinal fluid cytology
　　First-author’s address： Shayang Hospital， People’s Hospital of Wuhan University， Shayang 448200， China
　　結核性脑膜炎为临床中极为严重的一种肺外结核疾病，占所有结核患者的10%左右，虽然给予积极治疗，但死亡率依然较高。结核性脑膜炎患者除了盗汗、纳差、乏力、发热等一般症状外，还会有脊髓损伤、颅神经障碍、脑实质损害、颅内压升高及脑膜刺激征等表现。目前，临床对于结核性脑膜炎的治疗主要是以抗结核治疗及对症治疗为主，其治疗周期长，部分患者还容易出现耐药性，使得预后受到影响[1]。糖皮质激素具有显著的抑制炎性因子合成、抗病毒、免疫抑制等作用，在临床中的应用极为广泛[2]。临床研究显示，糖皮质激素可以促进结核性脑膜炎患者颅内压降低和脑水肿消退，有利于改善患者预后[3-4]。本研究通过回顾笔者所在医院近年结核性脑膜炎患者病例资料，对部分应用糖皮质激素治疗的结核性脑膜炎患者的临床效果及脑脊液指标进行了分析，现报道如下。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料
　　采取回顾性分析的方法，收集2013年1月-2018年12月医院收治的结核性脑膜炎患者67例作为研究对象，对患者的临床资料进行回顾性分析。入选标准：（1）《神经病学》（第8版）中的诊断标准[5];（2）年龄18～80岁;（3）恶性肿瘤细胞检查阴性;（4）脑脊液或者血清寄生虫、霉菌、细菌检查阴性;（5）均经头颅CT等影像学检查证实大脑外侧裂或者脑内基底池存在渗出性病变，部分患者可见脑梗死、脑积水或者脑结核瘤等病理变化;（6）入院后所有患者均行皮肤结核菌素实验并均呈阳性，脑脊液病原学及常规检查均符合结核性病理变化。排除标准：（1）伴有系统性红斑狼疮或者类风湿性关节炎、恶性肿瘤者;（2）严重心肝肾等功能器官障碍者;（3）造血系统功能障碍者：（4）对本研究用药过敏者;（5）入组前接受过糖皮质激素治疗者;（6）存在糖皮质激素禁忌证者。其中男35例，女32例;平均年龄（40.79±10.81）岁;平均体质指数（24.55±4.96）kg/m2;头颅CT检查：脑积水17例，脑梗死7例，低密度病灶20例。根据不同治疗方式分为无糖皮质激素组（n=31）和糖皮质激素组（n=36）。两组患者的一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。
　　1.2 治疗方法
　　两组患者入院后均给予详细检查，详细记录患者的临床症状体征、头颅CT、头颅MRI、脑脊液病原学检查结果，并给予降低颅内压等对症治疗。
　　无糖皮质激素组患者给予2HREZ/4HR方案治疗，具体如下：强化期治疗：异烟肼（H）[安徽华辰制药有限公司，国药准字H34020110，规格：0.1 g/片]6～8片/d、利福平（R）[郑州环科药业有限公司，国药准字H41020866，规格：0.15 g/粒]
　　3粒/d、乙胺丁醇（E）[长春迪瑞制药有限公司，国药准字H22022127，规格：0.25 g/片]3片/d、吡嗪酰胺（Z）[成都锦华药业有限责任公司，国药准字H51020876，规格：0.5 g/片]
　　3片/d，治疗2个月;巩固期治疗：给予异烟肼6～8片/d、利福平3粒/d二联用药，治疗4个月。根据患者治疗及恢复情况确定疗程，总疗程为6～12个月。
　　糖皮质激素组在2HREZ/4HR方案治疗的基础上加用糖皮质激素治疗，采用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（国药集团容生制药有限公司，国药准字H20030727，规格：40 mg）静脉滴注，500 mg/d，连续用药7 d进行冲击治疗，然后逐渐减少用药剂量至维持剂量，治疗3个月;总疗程为6～12个月。
　　1.3 观察指标及评价标准
　　1.3.1 脑脊液检查 分别于治疗前及治疗3个月后通过腰椎穿刺术抽取患者新鲜脑脊液5 ml，以3 500 r/min离心10 min，分离样本并抽取上清液，放置于-80 ℃冰箱中保存待检。通过葡萄糖测定实验法测定葡萄糖水平，通过血氯测定实验法测定氯化钠水平，通过潘氏实验法测定蛋白质水平，通过流式细胞术测定白细胞水平。所需试剂盒均购自上海森雄科技实业有限公司，严格按照试剂盒说明进行试验操作。
　　1.3.2 疗效 治疗3个月后，参照《现代医学诊疗常规》中的疗效标准对两组患者的治疗效果进行评价，分为治愈、好转和无效，治愈：治疗后患者的头痛、发热、意识障碍等症状体征均全部消失，无后遗症或并发症发生，连续2次脑脊液检查结果均正常;好转：治疗后患者的头痛、发热、意识障碍等症状体征明显改善或者消失，无后遗症或并发症发生，脑脊液检查结果有明显改善;无效：治疗后患者的症状体征无改善或者加重，脑脊液无明显改善[6];总有效率=治愈率+好转率。
　　1.3.3 不良反应情况 治疗3个月后，比较两组不良反应，包括腹泻、关节疼痛、肝功能异常及消化道出血等。
　　1.4 统计学处理
　　本研究数据采用SPSS 17.0统计学软件进行分析和处理，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 两组患者临床疗效比较
　　治疗3个月后，糖皮质激素组总有效率为91.67%，无糖皮质激素组总有效率为70.97%，糖皮质激素组明显高于无糖皮质激素组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。
　　2.2 两组患者临床症状体征改善效果比较 　　治疗3个月后，两组患者临床症状均明显改善（P<0.05），糖皮质激素组头晕、头痛、发热比例明显低于无糖皮质激素组（P<0.05），两组患者恶心呕吐、抽搐、肢体麻木、意识障碍、颅神经损害比例比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表3。
　　2.3 两组患者治疗前后脑脊液指标比较
　　治疗3个月后，两组患者脑脊液指標均明显改善（P<0.05），且蛋白质、白细胞计数明显低于无糖皮质激素组，葡萄糖、氯化钠明显高于无糖皮质激素组（P<0.05），见表4。
　　2.4 不良反应
　　治疗3个月内两组患者腹泻、关节疼痛、肝功能异常及消化道出血发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表5。
　　3 讨论
　　近年来，由于结核病发病率不断升高以及结核细菌的耐药性增强，使得结核性脑膜炎的发病率呈现明显升高的趋势。临床中，结核性脑膜炎的治疗原则为及早治疗、一线抗结核药物联合应用及足疗程用药，不过结核性脑膜炎发病隐匿，症状不典型，早期不易诊断，易被误诊为病毒性脑炎或者化脓性脑炎等相关疾病，导致治疗延迟[7]。
　　抗结核治疗是治疗结核性脑膜炎的中心环节，其中2HRZE/4HR方案为WHO所推荐的一种治疗方案，分为强化期与巩固期治疗，总疗程可根据患者治疗情况进行调整。其中吡嗪酰胺、异烟肼可以自由通过患者的血脑屏障，而乙胺丁醇、利福平仅可部分通过血脑屏障，这可能对临床疗效造成了一定影响[8]。近年来，糖皮质激素在结核性脑膜炎及结核性浆膜炎等结核病治疗中得到了较多应用，改善了患者预后，死亡率降低[9]。本研究结果显示，治疗3个月后，糖皮质激素组总有效率为91.67%，无糖皮质激素组总有效率为70.97%，糖皮质激素组明显高于无糖皮质激素组，而且糖皮质激素组头晕、头痛、发热比例明显低于无糖皮质激素组，表明在2HREZ/4HR方案治疗的基础上加用糖皮质激素明显提高了结核性脑膜炎患者的治疗效果，促进了患者临床症状缓解。马秀珍[4]的研究中亦指出，在常规抗结核治疗的基础上联合糖皮质激素冲击治疗，显著提高了结核性脑膜炎患者的临床疗效，且缩短了发热时间，与本研究结果相近。文献[10]报道，糖皮质激素能够显著促进结核性脑膜炎患者炎性物质渗出的吸收，降低颅内压及减轻脑水肿。研究结果提示糖皮质激素在结核性脑膜炎的治疗中可取得满意疗效。
　　脑脊液是反应结核性脑膜炎患者颅内病变情况的主要物质，通过进行脑脊液细胞学检测对结核性脑膜炎疗效评价、病情监测及早期诊断具有重要价值[11]。结核性脑膜炎发病后受到结核杆菌等的影响，不仅白细胞水平升高，而且葡萄糖分解酶含量亦明显增加，使得脑脊液中葡萄糖水平降低[12]。结核性脑膜炎发病后会损伤及患者的血脑屏障，进而导致通透性增加，大分子蛋白质会进入至脑脊液中，使得脑脊液中蛋白质含量增加，渗透性改变之后氯化钠含量减少，因而结核性脑膜炎患者脑脊液蛋白质及氯化钠含量与血脑屏障的损伤程度密切相关[13]。本研究结果显示，糖皮质激素组蛋白质明显低于无糖皮质激素组，而葡萄糖、氯化钠明显高于无糖皮质激素组，表明糖皮质激素促进了结核性脑膜炎患者脑脊液指标改善，减轻了血脑屏障损伤。同时，加用糖皮质激素之后并未增加不良反应的发生，表明安全性尚可。不过在应用糖皮质激素时要注意患者有无用药禁忌证，如消化性溃疡或者严重高血压、糖尿病等，注意掌握用药剂量，对存在严重神经系统损害或者严重意识障碍者可给予冲击疗法，并注意减量时机，避免患者病情出现反复或者加重。
　　综上所述，在常规抗结核治疗的基础上加用糖皮质激素明显提高了结核性脑膜炎的治疗效果，改善了临床症状体征，减轻了脑脊液细胞学损伤和炎症反应，且未增加不良反应。
　　参考文献
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　　（收稿日期：2019-05-24） （本文编辑：郎序莹）
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