《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》中参麦注射液溶媒选择合理性探讨

来源:用户上传      作者:刘朵 钱芳

　　摘 要 目的：探讨《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》中参麦注射剂溶媒选择与说明书不一致的原因及合理性。方法：通过企业咨询、中国知网文献检索分析，对《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》中推荐的参麦注射剂溶媒为0.9%氯化钠注射液的合理性进行评价。结果：推荐参麦注射剂溶媒为0.9%氯化钠注射液，是特事特办、权衡利弊后的可行方案，属于合理处方；某些体外试验配伍的结论仍需要用临床结果来验证是否有意义。结论：参麦注射液说明书关于溶媒的部分需要完善；相关部门应组织撰写《中药注射剂超说明书专家共识》，促进合理用药。
　　关键词 参麦注射液 安全性 溶媒
　　中图分类号：R286； R969.3 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2020）15-0039-03
　　Discussion on the rationality of solvent selection for Shenmai injection in COVID-19 Diagnosis and Treatment Plan （the sixth trial edition）
　　LIU duo*， QIAN Fang**
　　（Department of Pharmacy， Jiading Traditional Chinese Medicine Hospital， Shanghai 201800， China）
　　ABSTRACT Objective： To explore the reason and rationality of the inconsistency of the selection of solvent for Shenmai injection described in COVID-19 Diagnosis and Treatment Plan （the sixth trial edition） and drug instructions. Methods： By consulting the enterprises and analyzing the related literature from CNKI， the rationality of 0.9% sodium chloride injection recommended in the sixth trial version was evaluated. Results： The recommended solvent should be a viable solution after special handling and weighing the pros and cons. The conclusion of some in vitro test compatibility and its significance still need to be validated by clinical results. Conclusion： The description of the solvent use for Shenmai injection in its instruction needs to be improved and relevant departments should organize the writing of the “Expert Consensus on Off-Label Use of TCM Injection” so as to further promote the rational use of drugs.
　　KEY WORDS Shenmai injection； safety； solvent
　　参麦注射液源于《症因脉治》的参麦饮，是由等量人参、麦冬提纯制备而成，其有效成分为人参皂苷、麦冬皂苷、麦冬黄酮及微量人参多糖和麦冬多糖，具有益气固脱、养阴生津、生脉的功效。参麦注射液自20世紀70年代开始应用于临床，于1992年被列为首批急诊科（室）必备用药之一，并被列为国家中药保护品种及中医急症必备中成药之一。自上市以来，参麦注射液广泛应用于临床，用于治疗肺心病、冠心病、粒细胞减少症等多种疾病，取得了良好的疗效。2020年新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情爆发之后，在《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》中，对于危重型患者的治疗推荐使用参麦注射液[1]，用法为0.9%氯化钠注射液250 ml加参麦注射液100 ml/次，2次/d静脉滴注。但该药品说明书规定为：2～4 ml/次，1次/d肌内注射或20～100 ml/次静脉滴注（用5%葡萄糖注射液250～500 ml稀释或遵医嘱）。诊疗方案推荐溶媒为超说明书使用，为探讨其合理性，笔者进行了相关文献查阅分析，提出建议，以供参考。
　　1 资料与方法
　　1.1 资料来源
　　药品说明书，以及企业提供的相关研究资料；采用中国知网在线检索，设定“参麦注射液、稳定性、配伍”为关键词，检索体外稳定性试验的文章，排除二次文献；设定“参麦注射液、安全性、不良反应”为关键词，并利用检出文献后面的参考文献追踪查找有关文献的方式，检索该药临床安全性评价的文章，排除与溶媒无关的评价文章。
　　1.2 收集方法
　　收集与溶媒相关的试验性一次文献结果，以及临床安全性研究中与溶媒相关的结论。
　　2 结果
　　2.1 企业提供的证明性资料
　　说明书是药品使用的主要法律依据，我们联系了该药品生产企业之一的正大青春宝药业，对参麦注射液溶媒、使用量等问题进行了咨询。企业针对问题，提供了“浙江省药物分析所关于正大青春宝药业有限公司参麦注射液配伍稳定性研究结果的函”（浙药分〔2009〕235号）。该报告考察项目包括：①考察时间的设定。以参麦注射液最长滴注4 h为限，设定考察时间点分别为0（原液）、10 min、2 h、4 h；②考察项目。外观形状、pH、不溶性微粒、参麦注射液含量、参麦注射液指纹图谱。报告结论部分显示：5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液以及0.9%氯化钠注射液可以配伍应用。对于为什么没有修订说明书，把有研究资料的溶媒加入到说明书中，企业的回复是：一则说明中“或遵医嘱”的描述，企业认为包含溶媒可遵医嘱的含义；二则主动申请修订说明书，程序繁杂、费用不菲，故缺少主动申请修订的动力。 　　2.2 参麦注射液输液配伍稳定性研究资料分析
　　输液配伍研究多集中在pH、不溶性微粒的体外试验研究，发现不同研究结果不尽一致。景艳萍等[2]发现，参麦注射液在不过滤与过滤后，再溶入0.9%氯化钠注射液，5%葡萄糖注射液，10%葡萄糖注射液这3种输液中的微粒数，以0.9%氯化钠注射液液中最少。原因可能是参麦注射液加入0.9%氯化钠注射液中的pH与其本身仅差0.20，在5%葡萄糖注射液中相差0.60，10%葡萄糖注射液中相差1.38。因此建议临床应用中，应选择与注射剂pH较接近的输液。朱建成等[3]发现，参麦注射液和0.9%氯化钠注射液配伍后微粒增加最为明显，和5%葡萄糖注射液及木糖醇注射液配伍后微粒增加较少。
　　2.3 参麦注射液上市后安全性研究资料分析
　　安全、有效、经济是药品的主要属性，其中安全性是第一位的，而溶媒问题主要涉及的也是安全性问题。药物安全性研究除了新药研发的Ⅲ期临床试验外，上市后的使用监测更是发现安全性问题的主要渠道。天津市药品不良反应监测中心在2009—2010年间组织4所医院在1 430名住院患者中进行“参麦注射液上市后安全性再评价”[4-7]，集中监测结果显示，参麦注射液不良反应发生率为0.28%，不良反应的发生和溶媒选择无相关性。
　　李斌等[8]于2010年7月—2010年9月间，在四川省5所医院对336例患者使用参麦注射液的安全性研究发现，250例（74.41%）使用5%葡萄糖注射液，其余86例使用0.9%氯化钠注射液或者5%葡萄糖氯化钠注射液，336例中发生不良反应3例，比例为0.89%，结论为1例为超浓度（但溶媒没有描述），1例溶媒为0.9%氯化钠注射液，另外1例文章中未描述。王欣眉等[9]利用中国期刊数据库CNKI，分析2006—2008年参麦注射液在临床应用中输液的选择情况，结果显示，383篇文献，16 549例病例数，用5%葡萄糖注射液为溶媒的8 028例（占48.51%），用10%葡萄糖注射液或5%葡萄糖氯化钠注射液2 672例（占16.14%），用0.9%氯化钠注射液为溶媒的1 722例（占10.40%），未提及溶媒的2 927例（占17.69%）。上述病例中发生不良反应的病例数为：用5%葡萄糖注射液的病例数最多，不良反应发生率为0.60%；用0.9%氯化钠注射液的不良反应发生率仅为0.06%；用10%葡萄糖注射液的不良反应发生率为0.90%，但发生2例严重不良反应（急性肾功能不全）；未提及溶媒的一组，不良反应发生率最高为0.98%。
　　参麦注射液在儿童中应用的文献分析[10]，以“参麦注射液，儿科，儿童，小儿”为关键词检索了2000—2013年的文献，总计纳入114篇。结果显示，参麦注射液在儿科临床应用中使用的溶媒可分为5类：①5%葡萄糖注射液；②10%葡萄糖注射液；③5%～10%葡萄糖注射液；④0.9%氯化钠注射液；⑤葡萄糖氯化钠注射液。使用10%葡萄糖注射液和5%葡萄糖注射液的文献分别为46、37篇，分别占总数的49.46%、39.78%，使用0.9%氯化钠注射液的文献只有2篇，使用葡萄糖氯化钠注射液的3篇。在发生不良反应的病例中，5%葡萄糖注射液作溶媒的占63.33%，其次是10%葡萄糖注射液及葡萄糖氯化钠注射液，0.9%氯化钠注射液作溶媒的未发生不良反应。
　　3 讨论
　　3.1 溶媒pH范围和药物配伍稳定性相关
　　参麦注射液是复方类中药注射剂，制备工艺过程相对复杂，企业标准pH为5～6.5，呈弱酸性，而临床上常用的溶媒主要有5%或10%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖氯化钠注射液、复方氯化钠注射液，这些液体的pH有很大差别。《中华人民共和国药典》2015版规定：5%葡萄糖注射液、10% 葡萄糖注射液pH为3.2～6.5；5%葡萄糖氯化钠注射液pH为3.5～5.0；0.9%氯化钠注射液的pH为4.5～7.0；复方氯化钠注射液pH为4.5～7.5。說明书应根据药物理化性质的不同，规定不同溶媒的选用。从参麦原液pH数据来看，0.9%氯化钠注射液与其最为接近，理论上应该是可以使用的。
　　3.2 盐析反应导致不溶性颗粒的问题
　　《中华人民共和国药典》2015版规定，静脉滴注用注射液（装量≥100 ml）中的不溶性微粒限量为：l ml中含≥10 μm的微粒<25粒，含≥25 μm的微粒<3粒。中药制剂成分复杂，残留某些大分子物质，0.9%氯化钠溶液是极性溶液，可通过盐析作用导致不溶性颗粒增多，大大增加不良反应发生的概率[11]，但也有些试验提供了相反的证据[2]。精密输液器的应用，可以大大减少配液过程中产生的微粒，从而减少微粒引发的不良反应。
　　3.3 真实世界不同溶媒选择的安全性
　　参麦注射液在真实的临床使用研究中，还有相当多的比例选择0.9%氯化钠注射液作为溶媒。王连心等[12]对照研究真实世界参麦注射液疑似过敏因素，基于全国20家三甲医院HIS系统住院患者信息，采用随机抽样方法在纳入标准的患者中按照1∶4比例进行配比，溶媒分为0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖和葡萄糖氯化钠3种，按照过敏时间分为3个亚组分析，无论哪组，选择0.9%氯化钠注射液作为溶媒的比例都在50%～60%。临床选择0.9%氯化钠注射液的主要因素是血糖问题，尤其伴有糖尿病或者某些危重情况，血糖不稳定的情况下，临床实际工作中，除了选择5%葡萄糖注射液+胰岛素的方案外，最常选择的就是0.9%氯化钠注射液。在大量临床实践应用中，天津市、四川省的集中监测中，均显示0.9%氯化钠注射液作为溶媒是安全的，本文引用的2篇大型回顾性研究，也未证明0.9%氯化钠注射液安全性劣于5%葡萄糖注射液。
　　综上所述，第一，参麦注射剂溶媒选择的体外配伍研究结论并不一致；第二，体外试验配伍的结论仍需要用临床结果来验证是否有意义；第三，《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》中中医方案部分推荐危重症患者使用0.9%氯化钠注射液作为参麦注射剂的溶媒，是充分考虑到危重症患者血糖波动情况，结合既往大量临床实际经验，权衡利弊后推荐的方案，是合理处方。由于推荐溶媒与药品说明书不符合，会给基层工作者造成困惑，笔者建议应组织相关专家研究颁布“中药注射剂超说明书用药专家共识”，企业也应该积极申报药品说明书的修订，进而保证用药安全。 　　参考文献
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