不同剂量维生素D对COPD患者血清TNF-α、IL-6和肺功能的影响

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　　 【摘要】 目的：探讨不同剂量维生素D治疗对慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者血清TNF-α、IL-6和肺功能的影响。方法：选取2017年10月-2019年10月在笔者所在医院呼吸内科门诊部和住院部就诊的COPD患者（COPD急性加重期49例，COPD稳定期62例）。根据血清25（OH）D水平，将每组COPD患者进一步分为3个亚组。除了常规的COPD治疗外，第1、2、3组的患者分别肌肉注射20、40、60 mg维生素D，1次/周，共6周。分析了各组治疗前后血清25（OH）D、TNF-α、IL-6和FEV1的水平。结果：20 mg或40 mg维生素D治疗后，COPD急性加重期患者的血清25（OH）D、TNF-α、IL-6和FEV1与治疗前相比差异无统计学意义（P>0.05）。然而，用40 mg维生素D治疗可显著增加稳定期COPD患者的血清25（OH）D，同时降低了血清IL-6水平。此外，用60 mg维生素D治疗后均显著降低了急性加重期和稳定期COPD患者的血清IL-6水平，并改善了所有患者的FEV1（P<0.05）。然而，维生素D治疗并没有显著改变血清TNF-α水平（P>0.05）。结论：用60 mg维生素D治疗可降低COPD患者的血清IL-6水平，改善肺功能。
　　 【关键词】 维生素D COPD TNF-α IL-6 肺功能
　　 doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.24.016 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2020）24-00-03
　　 [Abstract] Objective： To investigate the effects of different doses of vitamin Dtreatment on serum TNF-α， IL-6 and lung function in patients with chronic obstructive pulmonary disease （COPD）. Method： The patients with COPD （49 cases of acute exacerbation of COPD， and 62 cases of stable stage of COPD） in the Department of Respiratory Medicine in our hospital from October 2017 to October 2019 were enrolled. The patients with COPD in each group were further divided into 3 subgroups according to the serum 25（OH）D levels. In addition to the regular treatments for COPD， patients in subgroup 1， subgroup 2 or subgroup 3 received intramuscular injection of 20， 40 mg or 60 mg of Vitamin D once a week for 6 weeks， respectively. The serum levels of 25（OH）D， TNF-α， IL-6， and FEV1 before and after treatment were analyzed in each group. Result： After treatment with 20 mg or 40 mg Vitamin D， the serum 25（OH）D， TNF-α and IL-6， and FEV1 in patients with acute exacerbation of COPD were not changed compared to those of before treatment （P>0.05）. However， treatment with 40 mg of Vitamin D significantly increased the serum 25（OH）D and reduced serum IL-6 in the patients with stable COPD. Additionally， treatment with 60 mg of Vitamin D significantly reduced serum IL-6 level and improved FEV1 in both patients with acute exacerbation of COPD and patients with stable COPD. However， Vitamin D treatment did not alter serum TNF-α levels in all patients （P>0.05）. Conclusion： Treatment with 60 mg of vitamin D can reduce serum IL-6 levels and improve pulmonary function in patients with COPD.
　　 [Key words] Vitamin D COPD TNF-α IL-6 Pulmonary function
　　 First-author’s address： The Third People’s Hospital of Xining City， Xining 810005， China
　　 慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種可以预防和治疗的常见疾病，其特征是持续存在的气流受限，伴有气道和肺对有害颗粒或气体所致慢性炎症反应的增加[1]。COPD患者随着年龄的增长，胃肠道功能下降，维生素D吸收减少;COPD患者长期咳喘症状明显，活动能力下降，户外活动明显减少，日照时间远低于所需要的时间，皮肤合成维生素D的来源减少;可能导致COPD患者出现维生素D的缺乏。吴思慧等[2]研究揭示了维生素D能通过下调炎症因子的表达发挥肺保护作用。本研究通过观察COPD患者应用维生素D干预治疗前后血清25羟基维生素D[25（OH）D]、肿瘤坏死因子-a（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）及肺功能指标FEV1的变化，探讨给予不同剂量维生素D干预治疗COPD患者，是否能改善COPD患者肺功能，降低炎性因子水平，为COPD患者的早期预防和早期干预治疗提供量化依据。 　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料
　　 选择2017年10月-2019年10月在笔者所在医院呼吸内科门诊就诊及住院的COPD患者111例，纳入标准为肺功能Ⅱ～Ⅲ级稳定期患者，即吸入支气管舒张剂后30%≤FEV1%<80%;近期无急性加重、治疗方案无明显改变;近期未服用维生素D及其类似物。排除对维生素D过敏的患者，排除妊娠和哺乳期妇女、严重心肝肾疾病、免疫系统疾病、肿瘤、精神疾患。根据2013年中华医学会呼吸病学分会颁布的《慢性阻塞性肺疾病诊断指南》诊断标准分为COPD急性加重组49例、COPD稳定组62例，再将每组COPD患者进一步分为3个亚组（第1、2、3组）给予维生素D干预治疗，COPD急性加重组中第1组16例，其中男10例，女6例，平均年龄（66.68±7.61）岁，体质指数（19.93±3.47）kg/m2，第2组16例，其中男9例，女7例，平均年龄（67.18±7.21）岁，体质指数（19.68±3.81）kg/m2，第3组17例，其中男11例，女6例，平均年龄（68.88±7.15）岁，体质指数（19.93±3.71）kg/m2;COPD稳定组中第1组21例，其中男12例，女9例，平均年龄（67.52±8.31）岁，体质指数（19.57±3.65）kg/m2，第2组21例，其中男13例，女8例，平均年龄（64.52±8.60）岁，体质指数（19.57±3.52）kg/m2，第3组20例，其中男12例，女8例，平均年龄（65.35±7.79）岁，体质指数（19.65±3.60）kg/m2;COPD急性加重组、COPD稳定组中1、2、3组性别、年龄、体重指数比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。所有研究对象及其家属在治疗期间积极配合各项检查和治疗，并签署知情同意书，研究经医院伦理委员会审核同意。
　　1.2 治疗方法
　　 COPD急性加重组、COPD稳定组均给予戒烟、支气管扩张剂、祛痰剂、氧疗等临床常规治疗，维生素D缺乏COPD急性加重组和COPD稳定组患者在上述临床常规治疗的基础上给予维生素D注射液（国药准字H20054433，江西赣南海欣药液股份药液有限公司）干预治疗，用法：第1组，20 mg肌肉注射，1次/周;第2组，40 mg肌肉注射，1次/周;第3组，60 mg肌肉注射，1次/周;连续治疗6周。维生素D缺乏诊断标准：采用美国内分泌学会在2011年发布的维生素D缺乏评估、治疗和预防的临床实践指南，外周血血清25-羟基维生素D水平<20 ng/ml者诊断为维生素D缺乏。
　　1.3 标本采集
　　 COPD患者在治疗前、治疗结束后30 d空腹静脉采集静脉血4 ml，常温静置30 min后，以3 000 r/min離心5 min，分离血清，采用化学发光法检测血清25（OH）D、TNF-α、IL-6，FEV1测定采用S-980A系列全电脑肺功能检测仪。
　　1.4 统计学处理
　　 采用SPSS 21.0进行数据分析，计量资料呈正态分布时采用（x±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，治疗前后比较采用配对样本t检验，多组均数组间比较采用方差分析，计数资料以率（%）表示，采用字2检验，检验水准α=0.05。
　　2 结果
　　2.1 COPD急性加重组外源性不同剂量补充维生素D前后血清25（OH）D、TNF-α、IL-6、FEV1比较
　　 COPD急性加重组分别采用20、40 mg外源性补充维生素D干预治疗结束后，血清25（OH）D、TNF-α、IL-6、FEV1无明显变化（P>0.05），在采用60 mg外源性补充维生素D干预治疗后，血清25（OH）D、IL-6、FEV1与干预治疗前比较，差异有统计学意义（P<0.05），TNF-α水平无明显变化（P>0.05），见表1。
　　2.2 COPD患者D稳定组外源性不同剂量补充维生素D前后血清25（OH）D、TNF-α、IL-6、FEV1比较
　　 COPD稳定组采用20 mg外源性补充维生素D干预治疗结束后，血清25（OH）D、TNF-α、IL-6、FEV1无明显变化（P>0.05），在采用40 mg外源性补充维生素D干预治疗后，血清25（OH）D和IL-6水平与干预治疗前比较，差异有统计学意义（P<0.05），在采用60 mg外源性补充维生素D干预治疗后，血清25（OH）D、FEV1、IL-6水平与干预治疗前比较，差异有统计学意义（P<0.05），TNF-α水平无明显变化（P>0.05），见表2。
　　3 讨论
　　 慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种免疫介导的气道炎症性疾病，以持续气流受限为特征伴有广泛的肺外效应，具有高发病率，高致残率，高死亡率的特点，目前死亡率居全球第四位，被WHO认定为严重威胁公共健康的重大疾病。该病难以治愈，伴随着反复发作过程，使得患者生活质量明显下降。当COPD急性发作若不及时有效治疗，可导致患者肺气肿、心力衰竭、呼吸衰竭等并发症的发生，危害患者的生命安全[3]。目前临床上COPD的发病机制并不完全清楚，但相关研究表明，与其呼吸道炎症、遗传因素、吸烟、有害气体的吸入和自主神经功能紊乱等有一定的关系[4]。然而，当前以糖皮质激素、支气管扩张剂等对症治疗为基础的COPD治疗策略在控制COPD慢性炎症方面效果并不理想，并且难以逆转COPD患者肺功能的进行性下降。COPD防治提倡“早发现，早诊断，早治疗”。但是COPD怎么防、怎么治，一直是一道难题。
　　 尽管维生素D在骨骼健康中的作用很明显，但近年来已发现了维生素D在骨骼以外的组织和器官中的新功能。流行病学和观察性研究表明维生素D缺乏和发展呼吸系统疾病的风险之间的联系，最近流行病学研究证明，维生素D缺乏在呼吸系统疾病患者中非常普遍[5]，而低水平的维生素D与呼吸系统症状和COPD显著相关[6-7]，在维生素D缺乏症患者体内，细胞功能下降，易使呼吸道感染性疾病加重或发生呼吸道感染[8]，同时通过补充维生素D，可以有效改善患者心肺功能以及慢性感染引起的组织损伤和气道炎症反应，也有学者报道[9]，维生素D缺乏的中、重度COPD患者短期口服补充VitD，尚不能改善FEV1、活动能力及症状，仅能够提高血清25（OH）D水平，因此探讨维生素D在COPD中的作用具有重要的意义[10-12]。 　　 本研究结果显示，20 mg或40 mg维生素D治疗后，COPD急性加重期患者的血清25（OH）D、TNF-α、IL-6和FEV1与治疗前相比无变化（P>0.05）。然而，用40 mg维生素D治疗可显著增加稳定期COPD患者的血清25（OH）D，同时降低了血清IL-6水平。此外，用60 mg维生素D治疗后均显著降低了急性加重期和稳定期COPD患者的血清IL-6水平，并改善了所有患者的FEV1。这与胡斯育等[13]报道基本一致，然而，维生素D治疗并没有显著改变血清TNF-α水平（P>0.05）。说明用60 mg维生素D治疗可降低COPD患者的血清IL-6水平，改善肺功能。
　　 综上所述，我们在日常诊疗过程中，应加强对COPD患者血清25-羟基维生素D水平的检测，并对COPD患者进行维生素D 60mg/次干预治疗，可以降低IL-6水平，有效改善患者的肺功能。
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　　（收稿日期：2020-03-19） （本文编辑：张亮亮）
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