经支气管镜125I粒子植入联合甲磺酸阿帕替尼对晚期非小细胞肺癌合并肺不张的临床效果研究

来源:用户上传      作者:周韧志　涂军伟　盛怡俊

　　[摘要] 目的 探討在非小细胞肺癌合并肺不张的临床治疗中经支气管镜125I粒子植入联合甲磺酸阿帕替尼的临床应用效果。 方法 随机选取2018年1～6月期间本院收治的48例非小细胞肺癌合并肺不张患者为研究对象。根据治疗方法分为对照组和观察组，每组各24例。对照组患者经支气管镜125I粒子进行植入治疗，观察组患者则在粒子植入治疗的同时联合甲磺酸阿帕替尼进行治疗，观察并比较两组患者治疗后总体治疗效果、生存率、肺复张情况及CD4+、CD8+水平。 结果 术后1个月，支气管镜检查结果显示，观察组治疗有效率（83.3%）明显高于对照组（45.8%），差异有统计学意义（P<0.05）。胸部CT检查显示，观察组肺不张恢复效果明显优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后，观察组患者CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平均优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组患者的1年生存率为70.8%（17/24），明显高于对照组的41.7%（10/24），差异有统计学意义（P<0.05）。结论 在非小细胞肺癌患者合并肺不张的临床治疗中应用经支气管镜125I植入和甲磺酸阿帕替尼治疗能够有效改善患者的治疗效果，延长生存期，可作为晚期肺癌患者治疗的推荐方案。
　　[关键词] 经支气管镜;125I粒子;晚期非小细胞肺癌;肺不张
　　[中图分类号] R734.2          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2020）30-0033-04
　　The clinical effect of trans-bronchoscopy with 125I particles implantation combined with apatinib mesylate on advanced non-small cell lung cancer with atelectasis
　　ZHOU Renzhi TU Junwei SHENG Yijun
　　Department of Respiratory Medicine， Jinhua Central Hospital in Zhejiang Province， Jinhua 321000， China
　　[Abstract] Objective To explore the clinical application effect of trans-bronchoscopy with 125I particles implantation combined with apatinib mesylate in the clinical treatment of non-small cell lung cancer with atelectasis. Methods Forty-eight patients with non-small cell lung cancer with atelectasis from January to June 2018 were randomly selected as the enrolled sample. According to the treatment method， the patients were divided into control group and observation group， with 24 cases in each group. The control group was treated with 125I particles implantation via bronchoscope， and the observation group was treated with apatinib mesylate in combination with particles implantation. The overall treatment effect， survival rate， lung recruitment and CD4+ and CD8+ levels after treatment between the two groups were observed and compared. Results One month after the operation， the results of bronchoscopy showed that the effective rate of treatment in the observation group（83.3%） was significantly higher than that（45.8%） in the control group（P<0.05）. Chest CT examination showed that the recovery effect of atelectasis in the observation group was significantly better than that in the control group（P<0.05）. After treatment， the levels of CD3+， CD4+， CD8+ and CD4+/CD8+ in the observation group were better than those in the control group， and the differences were statistically significant（P<0.05）. The one-year survival rate of the observation group was 70.8%（17/24）， significantly higher than 41.7%（10/24） in the control group， and the difference was significant（P<0.05）. Conclusion In the clinical treatment of non-small cell lung cancer patients with atelectasis， the application of trans-bronchoscopy with 125I particles implantation combined with apatinib mesylate treatment can effectively improve the treatment effect of patients and prolong survival. It can be used as a recommended program in the treatment for patients with advanced lung cancer. 　　[Key words] Trans-bronchoscopy; 125I particles; Advanced non-small cell lung cancer; Atelectasis
　　非小细胞肺癌是一种最为常见的肺癌类型，在肺癌中占80%，多数患者在病症发现时已处于中晚期，对患者的临床治疗和预后均非常不利。近年来，在放疗中应用放射性粒子，在肿瘤的治疗中已经得到越来越多的应用，且效果较为显著[1-2]。125I粒子作为一种可植入性粒子，通过放射性照射，能够有效杀伤肿瘤，从而起到治疗的效果[3]。化疗作为一种常见的肿瘤综合治疗方式，在非小细胞肺癌的治疗中应用广泛，其疗效显著，且不良反应发生率较低，其临床应用也得到广泛认可[4-7]。而粒子植入治疗联合化疗的报道目前还不多。本研究选取在我院接受治疗的晚期非小细胞肺癌合并肺不张患者对其经支气管镜125I粒子植入联合甲磺酸阿帕替尼治疗的效果进行分析，现报道如下。
　　1 资料与方法
　　1.1一般资料
　　随机选取2018年1～6月期间本院收治的48例非小细胞肺癌合并肺不张患者为研究对象。经病理诊断确诊为非小细胞肺癌，同时患者肺部CT检查示肺不张，TNM分期均为Ⅲb～Ⅳ期，凝血功能、肝肾功能、心电图和血常规指标均正常，同时均不能耐受手术，无支气管镜检查显示的放射性粒子植入的禁忌证[8]。根据治疗方法将受试者分为观察组和对照组，每组各24例。对照组男20例，女4例，年龄40～75岁，平均65.9岁，病程1～3年，平均（1.3±0.2）年;观察组男19例，女5例，年龄42～76岁，平均65.6岁，病程1～3年，平均（1.2±0.2）年。两组患者的性别、年龄、病程等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。納入研究患者对该研究均知情并签署知情同意书，经我院医学伦理委员会批准后实施。
　　1.2 纳入和排除标准[9]
　　纳入标准：①明确细胞学检查诊断为非小细胞肺癌者;②经X片诊断为肺不张者;③无心、肝、肾功能损害者;④无凝血功能障碍者。排除标准：①1年内出现心脑血管梗死者;②急性间质性肺炎者;③瘤体内可见空洞者。
　　1.3方法
　　对照组经支气管镜125I粒子进行植入治疗，放射性125I粒子由宁波君安药业生产，其表面活度为0.8 mCi，半衰期为59.6 d，患者做好常规的术前准备，并签署相应的知情同意书，术前半小时进行苯巴比妥钠（广东邦民制药厂有限公司，批准文号：国药准字H4402 1888，规格：1 mL∶0.1 g）、硫酸阿托品（天津金耀药业有限公司，批准文号：国药准字H12020382，规格：1 mL∶0.5 mg）、白眉蛇毒凝血酶[锦州奥鸿药业有限责任公司，批准文号：国药准字H20041730，规格：1单位（KU）×5支]、盐酸哌替啶注射液（宜昌人福药业有限责任公司，批准文号：国药准字H42022074，规格：2 mL∶100 mg）的肌内注射和利多卡因（上海上药信谊药厂有限公司，批准文号：国药准字：H10920107）雾化吸入，并建立良好的心电监护，监测血氧饱和度和心率，按照常规支气管镜进行操作，并在病灶部位先注入利多卡因进行充分麻醉和肾上腺素进行止血[10]。结合CT进行定位后，将支气管镜送入病变气道，然后放置125I粒子植入，应用软枪支气管镜送入气道然后寻找肿瘤瘤体部位，将瘤体表面分别做均匀的穿刺点，然后植入软枪针芯，刺入瘤体表面后进行穿刺，外推针芯植入粒子，让粒子分布间距在约0.8 cm，最好术后验证和复查[11]。观察组患者则在粒子植入治疗的同时联合甲磺酸阿帕替尼进行治疗，甲磺酸阿帕替尼（江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20140103，规格：0.25 g×10片），每次服用2片，每天服用1次，并在服药过程中，密切关注患者的生命体征，有过敏反应者要及时停药[12]。
　　1.4观察指标及评价标准
　　 所有患者均持续治疗6周后对两组患者的治疗效果进行综合分析，临床治疗效果根据《实体瘤治疗疗效评价标准》分为进展、稳定、部分缓解、完全缓解。进展：治疗后临床症状均未见任何改善甚至加重，肿瘤直径增加且增加率超过20%;稳定：治疗后肿瘤直径增加率不足20%，减少率低于30%[13];部分缓解：治疗后临床症状有所缓解，肿瘤直径缩小率超过30%;完全缓解：治疗后临床症状完全缓解，肿瘤病灶也消失。治疗有效率为完全缓解、部分缓解的比率之和。根据患者CT影像评估治疗后肺不张恢复情况，影像显示吸气后肺部组织充满胸腔说明肺复张;影像显示吸气后肺部组织未充满胸腔，但相比首次CT影像有所扩充，说明肺部分复张，影像显示与首次CT影像无明显差异，说明未复张。此外，对两组患者治疗后CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平进行比较，随访1年统计两组患者1年生存人数并计算生存率。
　　1.5 统计学方法
　　采用SPSS 23.0统计学软件进行分析，行方差齐性检验，符合正态分布的计量资料以（x±s）表示，组间比较采用t检验。计数资料以[n（%）] 表示，采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 两组患者的总体治疗效果比较
　　术后1个月支气管镜检查结果显示，观察组患者有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
　　2.2 两组患者的肺不张恢复效果比较
　　胸部CT检查结果显示，观察组患者肺不张恢复效果明显优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。
　　2.3 两组患者的1年生存率比较
　　观察组患者的1年生存率为70.8%（17/24），明显高于对照组的41.7%（10/24），差异有统计学意义（P<0.05）。 　　2.4 两组患者治疗后免疫功能比较
　　治疗后，观察组患者CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平均优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。
　　3 讨论
　　肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，70%以上的患者在确诊时就失去手术机会，而占75%的NSCLC，特别是局部晚期NSCLC 通常合并肺不张及纵隔、锁骨上淋巴结的转移，患者的临床病症较为严重，同时有不同程度的缺氧，严重者导致呼吸困难，危及生命安全[14-15]。美国国立癌症研究所及 2003年ASCO 会议提出同步放化疗是治疗失去手术指征的局部晚期 NSCLC 的标准方案[16]。放射性125I粒子在实体瘤的植入治疗中已有较多报道，通过放射性粒子持续释放γ射线进行肿瘤杀伤，其穿透范围较小，对周围组织的影响较小，因此，能够很好地避免严重不良反应[17-19]。在诱导肿瘤细胞凋亡的同时，还能够间接避免肿瘤细胞的增殖，从而较大程度上杀灭肿瘤细胞，改善治疗效果。晚期肺癌的化疗，含铂两药联合化疗方案是一线治疗方案，但在使用一段时间后，由于耐药等原因导致其药力逐渐降低，因此，需要二线治疗方案。虽然临床上目前有很多二线治疗方案可供一线治疗方案失败后选择，但整体疗效并不理想，为预防肺癌的进一步恶化，急需应用三线化疗方案，尽可能地延长患者的生存期、提高患者的生存质量。甲磺酸阿帕替尼片是小分子 VEGFR酪氨酸激酶抑制剂，化学名称为N-[4-（1-氰基环戊基）苯基]-2-（4-吡啶甲基）氨基-3-吡啶甲酰胺甲磺酸盐，分子式为C25H27N503S，相对分子质量为493.58（甲磺酸盐）。阿帕替尼在很低的浓度即能有效抑制 VEGFR，较高浓度还能抑制血小板源性生长因子受体（Platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）、c-Kit及c-Srs等激酶。药效学研究表明，阿帕替尼可抑制VEGFR酪氨酸激酶活性，阻断VEGF结合后的信号传导，抑制肿瘤血管生成。新血管形成是肿瘤生长和转移的关键步骤，阻断肿瘤组织周围血管形成以治疗实体瘤的发展，是治疗肿瘤的一條新思路。而在125I放疗治疗的同时，联合甲磺酸阿帕替尼进行治疗，其作为一种酪氨酸激酶抑制剂，能够有效抑制肿瘤血管生成，抑制肿瘤生长，在联合放射性粒子治疗的同时，应用化疗药物能够更好地杀灭肿瘤细胞，起到治疗肿瘤的作用[20]。
　　本研究结果显示，术后1个月支气管镜检查显示，观察组患者有效率明显高于对照组，同时观察组患者胸部CT检查显示肺不张恢复效果明显优于对照组，提升患者的1年生存率。说明在非小细胞肺癌患者合并肺不张的临床治疗中，在应用经支气管镜125I植入基础上联合甲磺酸阿帕替尼治疗能够有效改善患者预后。但是由于纳入研究患者数量有限，该研究周期较短，该药物远期效果及副作用等并不特别明确，因此在用药过程中需加强随访。
　　综上所述，经支气管镜125I粒子植入联合甲磺酸阿帕替尼治疗非小细胞肺癌合并肺不张患者的临床效果显著，可作为晚期肺癌患者治疗的推荐方案。
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　　（收稿日期：2020-05-21）
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