多西他赛联合阿帕替尼二线治疗进展期非小细胞肺癌的临床研究
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【摘要】 目的 研究多西他赛联合阿帕替尼二线治疗进展期非小细胞肺癌的临床效果。方法 68例进展期非小细胞肺癌患者， 按照用药方式不同分为合并用药组与对照组， 每组34例。对照组患者应用阿帕替尼单一靶点治疗联合放疗， 合并用药组应用多西他赛联合阿帕替尼二线治疗、放疗。比较两组患者治疗前后Karnofsky（KPS）评分及疗效、不良反应发生情况。结果 治疗前， 两组患者KPS评分比较差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后， 两组患者KPS评分均高于本组治疗前， 且合并用药组KPS评分（59.20±9.12）分高于对照组的（50.22±10.03）分， 差异具有统计学意义（P<0.05）。合并用药组患者总控制率为52.9%， 高于对照组的26.5%， 差异具有统计学意义（P<0.05）。合并用药组患者皮疹脱发、消化道反应、骨髓抑制发生率均高于对照组， 差异具有统计学意义（χ2=4.19、4.53、3.89， P<0.05）， 但合并用药组不良反应能耐受。结论 多西他赛联合阿帕替尼二线治疗进展期非小细胞肺癌， 能够提高治疗效果， 尽管不良反应发生率较高， 但是反应可控， 值得进行广泛推广应用。
【关键词】 多西他赛;阿帕替尼;进展期非小细胞肺癌;临床研究
DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.21.054
肺癌是临床中的多发恶性肿瘤， 肺癌患者病死率较高， 高居恶性肿瘤首位， 在肺癌患者中， 80%是非小细胞肺癌， 由于缺乏科学有效的早期筛选手段， 超过一半的患者在就诊时已经处于中晚期， 丧失最佳手术机会[1， 2]。针对非小细胞肺癌， 临床中多采用放化疗、靶向疗法， 化疗药物主要为含铂双药， 但是治疗效果不佳， 在治疗过程中， 患者易对药物产生抗性， 严重影响治疗效果。为了提高治疗效果， 本院对于收治的进展期非小细胞肺癌患者应用了多西他赛与阿帕替尼的用药方式， 效果比常规用药更为理想。现报告如下。
1 资料与方法
1. 1 一般资料 选择2019年1～8月在本院入院治疗的68例进展期非小细胞肺癌患者作为研究对象， 其中男39例， 女29例;本组均经病理学诊断确诊;美国东部肿瘤協作组（ECOG）评分≤2分;预计生存期>3个月;
Ⅲa期21例， Ⅲb期30例、Ⅳ期17例。纳入标准：①临床分期Ⅲ～Ⅳ期者;②无多西他赛、阿帕替尼用药史。排除标准：①合并严重肝肾功能疾病;②严重高血压或心脑血管疾病患者;③糖尿病患者;④咯血;⑤妊娠期与哺乳期妇女。将患者按照用药方式不同分为合并用药组与对照组， 每组34例。
1. 2 方法 对照组患者应用阿帕替尼单一靶点治疗联合放疗。患者予以三维适形放疗， 6MV-X线， 计划系统采用precise计划系统， 应用分割放疗法， 协助患者调整为仰卧位， 进行常规固定后， CT扫描， 应用MOSAIQ来传输、处理数据， 5次/周， 治疗时间共计6周。阿帕替尼用药剂量为500 mg/次， 1次/d， 服药时间控制在餐后0.5 h， 针对患者个体情况与不良反应予以调整。28 d为1个周期， 连续治疗3个周期。
合并用药组应用多西他赛联合阿帕替尼二线治疗、放疗。在对照组治疗与用药基础上， 予以多西他赛静脉滴注， 60 mg/（m2·次）， 滴注时间控制在60 min以上， 每隔3周重复1次， 连续治疗4个周期。
在治疗过程中， 均密切观察患者反应， 看是否出现药物不耐受、骨髓抑制等异常， 若发现患者发生Ⅳ级骨髓抑制， 或者发生阿帕替尼Ⅲ～Ⅳ级不良事件以及多西他赛Ⅲ～Ⅳ级不良事件， 则将原有药物用量降低至常规用药的75%， 再次密切观察患者不良反应发生
情况。
1. 3 观察指标及判定标准 比较两组患者治疗前后KPS评分及疗效、不良反应发生情况。①采用KPS评分判定患者功能状态， 评分高低与功能状态呈正比。②根据实体瘤的疗效评价标准（RECIST）判定疗效， 划分为完全缓解、部分缓解、稳定、进展4个阶段， 每隔3周进行1次复查， 总控制率=完全缓解率+部分缓解率。③根据WHO抗肿瘤药物不良反应[3]来判定两组患者不良反应。
1. 4 统计学方法 采用SPSS12.0统计学软件对研究数据进行统计分析。计量资料以均数 ± 标准差（ x-±s）表示， 采用t检验;计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。
2 结果
2. 1 两组患者治疗前后KPS评分比较 治疗前， 两组患者KPS评分比较差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后， 两组患者KPS评分均高于本组治疗前， 且合并用药组高于对照组， 差异具有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2. 2 两组患者疗效比较 合并用药组患者总控制率为52.9%， 高于对照组的26.5%， 差异具有统计学意义（P<0.05）。见表2。
2. 3 两组不良反应发生情况比较 对照组患者中， 4例（11.8%）皮疹脱发、6例（17.6%）消化道反应、10例（29.4%）骨髓抑制。合并用药组患者中， 11例（32.4%）皮疹脱发、14例（41.2%）消化道反应、18例（52.9%）骨髓抑制。合并用药组患者皮疹脱发、消化道反应、骨髓抑制发生率均高于对照组， 差异具有统计学意义（χ2=4.19、4.53、3.89， P<0.05）， 但合并用药组不良反应能耐受。
3 讨论
近50年来， 肺癌发生率呈现递增趋势， 男性多于女性， 其诱因尚未完全明确， 研究显示， 大量吸烟与肺癌的发生有显著关联， 长期、大量吸烟者者， 肺癌发生率为正常群体的10～20倍， 城市发生率高于农村， 此外， 肺癌与烟尘、大气污染问题也有一定关系， 肺癌作为临床中的常见恶性肿瘤， 对人们的身心健康产生了极为负面的影响， 对于进展期非小细胞肺癌， 临床中常用放疗、化疗结合的治疗方式， 这也是延长患者中位生存时间的重要措施， 但是， 在放疗环节， 部分患者会发生抵抗问题[4]。临床数据显示， 进展期非小细胞肺癌单纯放疗有效率仅为20%～40%， 如果增加放射治疗剂量， 尽管能够提升肿瘤控制率， 但是诱发的不良反应也呈现递增趋势， 因此， 针对进展期非小细胞肺癌的治疗， 需要在确保疗效的同时降低毒副作用， 这也是当前临床关注的热点问题[5]。 阿帕替尼為抗血管生成药物， 由我国自主研发而成， 与人体血管内皮细胞生长因子受体2（VEGFR2）有良好的亲和效应， 能够抑制VEGFR2与血管内皮细胞生长因子（VEGF）之间的结合， 从而阻断VEGF通路， 减小肿瘤微血管密度， 降低肿瘤细胞耐药性。相较于传统化疗药物， 阿帕替尼靶点明确、不良反应发生率低， 研究显示， 阿帕替尼的应用可以有效延长进展期非小细胞肺癌患者中位生存期。多西他赛其作用类似于紫杉醇， 能够减少小管数量， 对于非小细胞肺癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌等， 都有一定疗效， 但是容易诱发胃肠道反应、脱发、皮疹、乏力、感觉与运动神经毒性等不良反应， 但是多数轻微、可控。对于进展期非小细胞肺癌患者， 应用多西他赛联合阿帕替尼二线治疗法， 能够在确保疗效的前提下， 降低放射剂量， 提高患者依从性[6]。本文研究结果显示， 治疗前， 两组患者KPS评分比较差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后， 两组患者KPS评分均高于本组治疗前， 且合并用药组KPS评分（59.20±9.12）分高于对照组的（50.22±10.03）分， 差异具有统计学意义（P<0.05）。合并用药组患者总控制率为52.9%， 高于对照组的26.5%， 差异具有统计学意义（P<0.05）。合并用药组患者皮疹脱发、消化道反应、骨髓抑制发生率均高于对照组， 差异具有统计学意义（χ2=4.19、4.53、3.89， P<0.05）， 但合并用药组不良反应能耐受。
综上所述， 多西他赛联合阿帕替尼二线治疗进展期非小细胞肺癌， 能够提高治疗效果， 尽管不良反应发生率较高， 但是反应可控， 值得进行广泛推广应用。
参考文献
[1] 岳兴家， 许加华， 张洪洋， 等. 多西他赛联合阿帕替尼在非鳞癌非小细胞肺癌二线治疗中的疗效. 中国老年学杂志， 2019， 39（8）：1849-1852.
[2] 郭运杰， 井小会. 多西他赛联合阿帕替尼二线治疗非鳞癌非小细胞肺癌的有效性及安全性分析. 中国肿瘤临床， 2017， 44（11）：544-546.
[3] 刘旭阳， 郑静. 阿帕替尼联合多西他赛二线化疗治疗晚期非鳞非小细胞肺癌的疗效观察. 实用心脑肺血管病杂志， 2018， 26（6）：104-107.
[4] Lewis KM， Bharadwaj U， Eckols TK， et al. Small-molecule targeting of signal transducer and activator of transcription （STAT） 3 to treat non-small cell lung cancer. Lung Cancer， 2015， 90（2）：182-190.
[5] 郭运杰， 井小会. 多西他赛联合阿帕替尼二线治疗非鳞癌非小细胞肺癌的有效性及安全性分析. 中国肿瘤临床， 2017， 19（11）：
258-260.
[6] 周艳， 芦珊. 阿帕替尼在恶性肿瘤治疗中的临床应用. 实用癌症杂志， 2018， 4（12）：429-431.
[收稿日期：2020-03-19]
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