非小细胞肺癌脑转移治疗进展
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作者:杨沛 蔡永广
[摘要] 脑部转移是非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者最常见的远处转移部位之一。NSCLC患者一旦出现脑部转移，治疗疗效不佳，预后极差。一直以来，脑部的放疗都是其标准治疗方式，但治疗效果欠佳。近年由于靶向药物的出现，驱动基因阳性NSCLC脑转移患者的生存期延长，因此靶向治疗药物的选择成为人们研究的热点。免疫治疗的出现使得NSCLC患者能从中获益，但免疫治疗在NSCLC脑转移患者的治疗中发挥怎样的作用，也成为许多学者关注的焦点。肺癌脑转移治疗仍有许多问题亟待解决，本文将对NSCLC脑转移治疗的研究进展进行综述，指导临床实践中治疗方案的抉择。
[关键词] 非小细胞肺癌;脑转移;放射治疗;化疗;靶向治疗;免疫治疗
[中图分类号] R734.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2020）14-0182-06
[Abstract] Brain metastasis is one of the most common distant metastasis sites in patients with non-small cell lung cancer（NSCLC）. Once brain metastasis occurs in NSCLC patients， the therapeutic effect will be weak and the prognosis will be extremely poor. For a long time， radiotherapy for brain has been the standard treatment method， but the treatment effect is not satisfying. In recent years， due to the emergence of targeted drugs， the survival time of NSCLC patients with brain metastasis and positive driver gene is prolonged， so the selection of targeted therapeutic drugs has become a popular research topic. The emergence of immunotherapy enables NSCLC patients to benefit from it， but the role of immunotherapy in the treatment of NSCLC patients with brain metastases has also become the focus of many scholars' attention. There are still many problems to be solved in the treatment of brain metastases from lung cancer. This paper will review the research progress in the treatment of brain metastases from NSCLC to guide the choice of treatment scheme in clinical practice.
[Key words] Non-small cell lung cancer（NSCLC）; Brain metastasis; Radiotherapy; Chemotherapy; Targeted therapy; Immunotherapy
肺癌是當今世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中约85%为NSCLC[1]。晚期NSCLC患者大约有24%～44%会出现脑转移，并且驱动基因阳性者较阴性者更容易发生脑转移[2，3]。脑转移分脑实质转移和脑膜转移，脑转移较脑膜转移常见。对于肺癌脑转移的过程及相关机制仍未有统一定论，目前主要的两大学说为：肿瘤循环学说及肿瘤转移基因表达学说。有研究表明，NSCLC发生脑转移后，自然生存期仅为1～2个月，传统的手术、立体定向放疗及全脑放疗的生存期也只有3～6个月[4]。NSCLC脑转移一般治疗方式有手术、放疗、化疗、靶向治疗及免疫治疗，若出现中枢神经系统症状，可加用脱水药物、激素及抗癫痫药物等缓解症状。选择恰当的治疗方案，有利于提高患者的生活质量及改善预后。本文主要综述了NSCLC脑转移患者的治疗研究进展。
1 放射治疗
NSCLC脑转移的放射治疗主要包括全脑放疗（whole brain radiotherapy，WBRT）以及立体定向放射外科（stereotactic radiosurgery，SRS）。
1.1 全脑放疗
一直以来肺癌脑转移都采用WBRT的标准治疗方法，有研究表明WBRT可将NSCLC脑转移患者的中位生存期（median overall survival，mOS）延长至2～5个月[5]。虽然WBRT治疗脑转移瘤患者的疗效肯定，但WBRT治疗后会导致癫痫、认知功能障碍等并发症[6]，使得其在脑转移瘤治疗中备受争议。
1.2 立定定向放射外科治疗
SRS是使用一次超常规大剂量的窄束电离射线束精确聚集于靶点，利用靶内组织与周围组织所受的辐射剂量差或梯度而达到治疗肿瘤的目的，具有定位精确、对正常组织损伤较小、安全快速等特点，使得其在治疗脑转移瘤中的地位不可替代。既往SRS常用于1～4个脑转移灶患者的治疗，但近年来，其适应证更加广泛。JLGK0901研究总共纳入1194例5～10个脑转移灶患者，采用SRS方案进行治疗，研究结果显示，其总生存期长于WBRT[7]。所以对于5～10个脑转移灶的患者，SRS或者WBRT均可以选择[8]。既往认为多发脑转移WBRT治疗的获益明显，但近年有研究表明，即使脑转移灶数大于10个，SRS的疗效对比WBRT也毫不逊色[8]。由于SRS对比传统放疗技术具有精确、安全、快速、对组织损伤较小等优势，且其适应证越来越广泛，近年在临床上越来越受到医师的重视。 1.3 全脑放疗联合立体定向放射外科治疗
对于脑转移灶术后行WBRT或SRS，目前尚无一致定论。有一项Ⅲ期研究随机将脑转移灶术后患者分为WBRT组和SRS组，术后行分别行WBRT或SRS，最终结果显示两组患者总生存期并无明显差异，但SRS治疗能获得更好的生活质量且对认知功能的损害较小[9，10]。近年来，WBRT联合SRS的治疗方式备受关注，成为学者研究的热点。一项研究[11]做出了相关统计，其中WBRT组43例，WBRT+SRS组45例。两组治疗的有效率分别为30.23%、68.89%。张春满等[12]的相关研究也得到一致的结果。以上的研究说明WBRT+SRS能有效控制NSCLC脑转移患者肿瘤的生长，具有较高的临床应用价值。但有研究[13]指出，SRS+WBRT虽然能有效控制颅内肿瘤，但可能会缩短患者总生存期（overall survival，OS）。另外一项研究[14]入组58例脑转移患者，随机分配为SRS组及SRS+WBRT组，结果发现经过4个月的治疗，两组患者的学习认知能力均下降，并且SRS+WBRT组较SRS组导致学习认知能力下降的风险更高。因此，对于WBRT联合SRS治疗NSCLC脑转移患者的获益情况如何，仍需更多的临床研究进行探索。
2 全身化疗
化疗是治疗NSCLC的重要手段，也是NSCLC脑转移治疗中不可或缺的治疗手段。既往观点认为，由于血脑屏障（blood brain barrier，BBB）的存在限制了化疗药物在脑脊液中的浓度，因此临床上较少单纯化疗治疗NSCLC脑转移。但近年来发现，脑转移瘤会破坏BBB，使其具有一定的通透性，另外放射治疗也会使其通透性进一步增加。这就意味着化疗药物在脑脊液中可以达到有效浓度，发挥抗肿瘤作用。
2.1 培美曲塞联合铂类药物
培美曲塞通过抑制叶酸的代谢过程，干扰DNA及RNA的合成，从而发挥其抗肿瘤作用。由于培美曲塞具有良好的抗肿瘤活性，所以经常联合铂类用于治疗非鳞癌NSCLC患者。GFPC07-01研究[15]是一项评价培美曲塞联合顺铂治疗NSCLC伴脑转移患者疗效的Ⅱ期临床试验，研究结果表明培美曲塞联合顺铂能有效控制颅内病灶，颅内病灶的客观缓解率（objective response rate，ORR）为41.9%。尽管目前培美曲塞联合铂类在NSCLC脑转移患者的治疗中取得了一定的疗效，但其抗肿瘤机制尚未完全明确，仍需行进一步的研究。
2.2 替莫唑胺（temozolomide）
替莫唑胺主要用于治疗脑胶质瘤及转移性黑色素瘤，近年来也开始应用于NSCLC脑转移的治疗。有研究表明替莫唑胺与全脑放疗联合使用可提高 NSCLC脑转移患者的ORR，并且有保护患者神经认知功能和改善生活质量的作用[16]。放疗联合化疗作为一种治疗脑转移瘤的新模式已成为学者关注的焦点。有研究表明[17]，对脑转移瘤患者行放疗后，再序贯化疗可明显提高患者的生存期及生活质量。由于脑转移是血运转移的结果，所以全身化疗的作用不可忽视，目前对于NSCLC脑转移的治疗，主张全身化疗、手术、放射治疗、靶向治疗及免疫治疗相结合的综合治疗模式。
3 靶向治疗
肺癌驱动基因主要包括表皮生长因子受体酪氨酸激酶（epidermal growth factor receptor，EGFR）（突变率为19%～21%）和间变性淋巴瘤激酶融合基因（anaplastic lymphoma kinase，ALK）（突变率为4%～8%）及其他少见基因类型。近年来，由于小分子酪氨酸激酶抑制剂的出现，开启了驱动基因突变阳性的NSCLC脑转移的靶向精准治疗。
3.1表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）
由于EGFR-TKI的出现，EGFR突变阳性NSCLC患者的OS及PFS得到了极大的提高。目前应用于临床的EGFR-TKI主要有：吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奥希替尼等。在一项入组28例NSCLC脑转移患者的Ⅱ期临床试验[18]中发现，一线应用EGFR-TKI治疗（吉非替尼250 mg，每天1次或厄洛替尼150 mg，每天1次），结果ORR达83%，疾病控制率（disease contral rate，DCR）达93%，中位无病生存期（median progression free survival，mPFS）为6.6个月，mOS达15.9个月。另一项Ⅱ期临床试验[19]一共纳入41例EGFR突变的脑转移患者，每天接受吉非替尼250 mg治疗。研究结果显示，ORR为87.8%，mPFS为14.5个月，mOS为21.9个月。多项研究表明，阿法替尼能使NSCLC脑转移患者获益。LUX-Lung3研究结果显示，阿法替尼可有效延长患者PFS至11.1个月，而全身化疗患者PFS仅為5.4个月，进一步对LUX-Lung6研究行亚组分析得出，阿法替尼联合颅脑放疗较未行放疗的患者能获得更长的PFS[20]。虽然一代EGFR-TKI能使NSCLC脑转移患者获益，但出现耐药或疾病进展不可避免，其中最常见为T790M耐药基因突变。由于第三代EGFR-TKI（奥希替尼）能针对T790M突变以及更强的血脑屏障渗透率，现临床上常常用于第一代EGFR-TKI治疗后进展的NSCLC脑转移患者。一项随机Ⅲ期临床试验[21]纳入了144例一线EGFR-TKI治疗后疾病进展且T790M阳性NSCLC脑转移患者，将患者随机分为两组，一组口服奥希替尼治疗，另一组静脉输注培美曲塞加卡铂或顺铂治疗，结果显示，奥希替尼组的中位无进展生存期显着长于铂类药物加培美曲塞组（8.5个月 vs 4.2个月），奥希替尼组的客观缓解率明显好于铂类加培美曲塞组，并且使用奥希替尼治疗的具有3级或更高不良事件的患者比例（23%）明显低于铂类疗法加培美曲塞（47%）。有研究[22]表明，奥希替尼在EGFR突变阳性的晚期NSCLC的一线治疗中显示出优于标准EGFR-TKIs治疗的疗效，奥希替尼组和标准EGFR-TKI治疗组的mPFS分别为18.9个月 vs 10.2个月，其中脑转移亚组分析中，两组mPFS分别为15.2个月 vs 9.6个月，且具有相似的安全性和较低的严重不良事件发生率，因此奥希替尼可作为此类患者一线治疗选择方案。虽然奥希替尼在NSCLC的临床应用中疗效显著，但仍存在耐药问题。目前，对奥希替尼耐药机制有了一定的认识，如常见的EGFR L718Q、L844V和C797S突变，其他耐药机制如HER-2和MET扩增、EGFR G724s、G796D突变。奥希替尼耐药后的新药也正在研究当中，主要为第四代EGFR-TKI及20位点的药物。相信在不久的将来，随着研究的深入，新一代的EGFR-TKI将获批上市，NSCLC脑转移的靶向治疗也将迎来重大的改革。 由于NSCLC脑转移患者的特殊性，有学者对其进行了增加靶向药物剂量，给予脉冲式治疗的大剂量冲击疗法。理论上大剂量冲击疗法通过提高脑脊液中药物浓度而提升疗效，但不可避免会带来更大的不良事件。一项回顾性研究[23]纳入了35例EGFR阳性NSCLC脑膜转移患者，其中12例接受大剂量厄洛替尼，另一组接受标准剂量EGFR-TKI治疗。结果提示大剂量厄洛替尼组患者的mOS为6.2个月，标准EGFR-TKI组mOS为5.9个月，但无统计学意义（P=0.94）。两组患者均缓解了神经症状，且未发生严重不良事件。虽然大剂量冲击疗法治疗脑转移患者取得了一定的疗效，但大剂量冲击疗法相关研究较少，尚未有大规模前瞻性临床研究，并且治疗所带来的不良反应也是患者面临的重要问题。
3.2间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂（anaplastic lymphoma kinase-tyrosine kinase inhibitor，ALK-TKI）
ALK融合基因在肺癌患者中突变率低，在肺腺癌患者中的比例约为5%，但ALK阳性NSCLC患者容易发生脑转移[24]。棘皮动物微管相关样蛋白，EML4和ALK重排为最常见的基因突变类型[25]。对于ALK阳性的晚期NSCLC患者，可选择的靶向药物有克唑替尼、阿来替尼、色瑞替尼、劳拉替尼等。
克唑替尼是第一个被批准用于治疗ALK阳性的晚期NSCLC患者的ALK-TKI。Solomon等[26]的研究表明，克唑替尼用于未接受过治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者时，其ORR及mPFS分别达74%和10.9个月。该研究使得克唑替尼成为了晚期ALK阳性NSCLC患者的一线治疗方案。另有一项回顾性研究[27]指出，服用克唑替尼前患者是否已发生脑转移是影响患者OS的一个重要因素，尚未发生脑转移患者的OS明显高于确诊脑转移后服用克唑替尼的患者（54.8个月 vs 28.4个月），且两组颅内进展情况相当（11.9个月 vs 11.7个月）。由于存在ALK激酶域二次突变，几乎所有患者接受克唑替尼治疗11个月左右开始出现耐药，最常见的是颅内进展。近年来，色瑞替尼、阿来替尼、布格替尼和劳拉替尼等由于能克服克唑替尼的耐药问题，陆续被美国食品及药物管理局（FDA）批准上市用于治疗一线克唑替尼耐药后的晚期ALK阳性NSCLC患者。J-ALEX临床试验[28]将招募的207例ALK突变阳性、初治或接受过一线化疗的NSCLC患者分为两组，主要对比阿来替尼（300 mg，每天2次）与克唑替尼（250 mg，每天2次）的治疗疗效，结果显示阿来替尼相比克唑替尼，具有较长的mPFS（34.1个月 vs 10.2个月）和较低的严重不良反应的发生率（26% vs 52%），亚组分析显示阿来替尼对颅内疾病控制亦高于对照组。ASCEND-4研究[29]主要对比色瑞替尼与铂类化疗药物治疗初治ALK阳性NSCLC患者的疗效。结果显示，色瑞替尼具有更好的疗效，ORR和PFS分别达72.5%和16.6个月，并且有很强的颅内抗肿瘤活性。进一步的ASCEND-5研究[30]发现，色瑞替尼用于克唑替尼耐药后的ALK阳性NSCLC治疗，其ORR和PFS分别可达39.1%和5.4个月。另外有研究[31]表明，劳拉替尼较克唑替尼有高中枢神经系统渗透性，对ALK 阳性的脑转移NSCLC患者具有较好的抗颅内肿瘤活性。目前仍有恩曲替尼、Belizatinib、洛普替尼等ALK-TKI处于临床试验阶段。
3.3 血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）拮抗剂
肿瘤的发生、发展离不开新生血管的形成。VEGF作为一种新生血管发育的调节因子，在诱导新生血管的形成及影响血管的通透性方面起着重要作用，进而影响肿瘤细胞的增殖、存活及迁移。VEGF信号系统包括VEGF、血管内皮生长因子受体（VEGFR）和VEGF下游信号通路，许多的抗癌药物正是通过干扰VEGF信号系统来治疗肿瘤。
贝伐珠单抗（Bevacizumab）是一种重组的人源化单克隆抗体，可以选择性地与VEGF结合并阻断其生物活性，减少了肿瘤的新生血管形成，从而抑制了肿瘤的生长。Tang等[32]的一项回顾性分析纳入776例NSCLC脑转移患者，将入组患者分为NSCLC脑转移患者组、单纯化疗组、EGFR-TKI治疗组及支持治疗组。研究结果显示，Bevacizumab联合化疗组的疗效最好，该组患者的mPFS及mOS分别为8.5个月、10.5个月。说明Bevacizumab联合化疗是治疗NSCLC脑转移的一种可行方案。法国的REBECA试验[33]主要研究Bevacizumab联合全脑放疗治疗脑转移患者的不良反应耐受性。19例脑转移患者在全脑放疗的基础上接受不同剂量的Bevacizumab治疗，3个月后进行疗效评价，结果显示Bevacizumab联合全脑放疗应用于治疗脑转移的不良反应可耐受。目前仍有许多关于Bevacizumab的研究在进行当中，其疗效如何值得大家期待。
3.4 少见基因突变类型
近年来，随着NSCLC进入精准治疗的时代，少见基因突变类型虽然在患者中表达率低，但越来越受到重视，许多研究证实了其在治疗NSCLC脑转移患者中的疗效。少见基因突变类型主要有ROS-1阳性、BRAF基因突变、RET基因重排等。
4 免疫治疗
随着免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）的出现及不断发展，免疫治疗已经成为驱动基因突变阴性的NSCLC脑转移的重要治疗方式。其靶點包括抗程序性细胞死亡-1（programmed cell death 1 receptor，PD-1）/程序性细胞死亡配体-1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）、抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）。常见的ICI有Nivolumab、Pembrolizumab及Atezolizumab。免疫治疗在晚期NSCLC治疗中取得了一定成效，但至今仍未找到灵敏度和特异度均为100%的预测指标。临床经验表明，PD-L1高表达可能意味着免疫治疗的疗效较好，但部分PD-L1低表达的患者也能从中获益，PD-L1并非独立预后影响因素，因此PD-L1表达作为预测性生物标志物仍需进一步研究。 4.1 Nivolumab
Nivolumab是一种抗PD-1的单克隆抗体药物，2015年被美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于鳞状细胞肺癌的二线治疗，也是我国首个获批上市的抗PD-1药物。有一项评价Nivolumab与多西他赛治疗NSCLC患者的研究[34]结果显示，Nivolumab相比多西他赛，具有较长的mOS（12.2个月 vs 9.4个月），并且3或4级相关不良事件发生率较低（10% vs 54%）。有回顾性研究[34]分析了接受Nivolumab治疗的晚期NSCLC患者，脑转移患者与无脑转移患者行Nivolumab免疫治疗的生存获益相似。意大利开展了一项关于Nivolumab治疗晚期肺鳞癌及晚期非鳞癌NSCLC的研究[36]。其中鳞癌组纳入371名经治晚期患者，非鳞癌组纳入1588名患者。研究结果发现，鳞癌组与非鳞癌组对比，两组患者的DCR分别为49% vs 40%，中枢神经系统ORR分别为19% vs 17%，12个月OS率分别为35% vs 43%。Nivolumab开启了中国肺癌免疫治疗的新时代，同时也成为了NSCLC脑转移患者可选择的治疗方式之一。
4.2 Pembrolizumab
Pembrolizumab是我国第二个获批上市的抗PD-1免疫治疗药物，目前已广泛应用于PD-L1表达阳性且在含铂化疗期间或之后发生疾病进展的转移性NSCLC患者。为了探讨Pembrolizumab能否给NSCLC伴脑转移患者带来获益，学者们对此进行了多项研究。其中有一项Ⅱ期临床研究[37]选取了来自耶鲁大学癌症中心的34例NSCLC脑转移患者，共有18例患者完成整个随访，mOS约为7.7个月，颅内及整体ORR均为33%，由此可见Pembrolizumab对于NSCLC脑转移患者颅内外病灶ORR的一致性。Di等[38]报道了2例EGFR突变阴性的晚期NSCLC脑转移患者在接受Pembrolizumab免疫治疗后，2例患者均获得部分缓解，且无明显相关不良事件发生。以上的研究验证了Pembrolizumab在NSCLC脑转移治疗上的有效性，但Pembrolizumab联合其他治疗方式是否能使患者更加获益、如何才能准确筛选出优势人群以及治疗后耐药等问题仍需进一步研究。
4.3 Atezolizumab
Atezolizumab是一种PD-L1的单克隆抗体靶向药物。有一项评估Atezolizumab对比多西他赛化疗治疗晚期NSCLC患者疗效的研究[39]。该研究共纳入了85名晚期NSCLC脑转移患者，研究结果显示Atezolizumab组疾病进展风险降低39%，死亡风险减少45%，且有显著总生存获益，其耐受性良好，相关不良反应发生率较低。目前关于Atezolizumab 治疗NSCLC脑转移患者的临床数据不多，缺乏大样本的临床数据，期待接下来的临床研究能为NSCLC脑转移患者带来惊喜，更好地造福患者。
目前免疫治疗不断刷新NSCLC患者的生存数据，但在治疗NSCLC脑转移患者时也表现出了较多神经系统不良反应，究竟免疫疗法可使NSCLC脑转移患者获益几何，仍需更多的临床研究进一步验证。
5 小结及展望
一直以來，脑部放疗是NSCLC脑转移患者的标准治疗方式。随着世界医疗水平的提高，NSCLC脑转移的治疗摆脱了以往单纯手术切除、化疗、放疗的时代，迎来了手术切除、化疗、放疗、靶向治疗及免疫治疗多种治疗方式相结合的新时代。由于基因测序技术的发展，肺癌的治疗由宏观治疗逐渐演变为微观治疗，进入了精准治疗的时代。相信在不久的将来，会有越来越多的致癌性驱动基因被发现，并研究出对应的靶向药物应用于临床，延长驱动基因阳性患者的生存期。如何提高脑脊液渗透率及预防耐药是靶向治疗下一步研究的重点。对于驱动基因阴性的NSCLC脑转移患者，免疫治疗的出现带来了新的希望。免疫治疗虽然可以使部分NSCLC脑转移患者获益，但目前仍未能准确选出优势人群，因此寻找准确的生物标志物已迫在眉睫，使免疫治疗朝着精准化、个体化及最优化的方向发展。尽管目前治疗NSCLC脑转移的方式多种多样，但治疗效果不尽人意，预后仍较差，这需要我们在临床上更加合理优化各种治疗方式，更好地控制颅内病灶，从而延长NSCLC脑转移患者的总生存期。
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（收稿日期：2020-03-11）
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