盐敏感性高血压的机制与进展

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　　摘 要
　　盐和高血压的发生、发展有着密切关系，控制食盐摄入意义重大。盐敏感性高血压（SSH）是高血压重要类型之一，即服用高盐后血压会随之升高。近百年围绕盐敏感性高血压进行了大量研究，内皮功能受损、肾素-血管紧张素-醛固酮系统机制、交感神经系统活性增强、胰岛素抵抗、肾脏机制等都参与了盐敏感高血压的发病过程。文章从SSH流行病学的研究、定义与诊断方法、发病机制及治疗进行阐述，为SSH的预防和治疗提供理论依据。
　　关键词
　　高血压;盐
　　中图分类号： R45                        文献标识码： A
　　DOI：10.19694/j.cnki.issn2095-2457.2020.03.054
　　0 引言
　　高血压是由多基因遗传和多个环境因素相互作用的结果[1]，它已经成为影响全球三分之一成人的严重公共卫生问题和沉重负担[2]。盐作為重要因素之一，一直是人们关注的焦点。早在2600年前的著名医学论著《黄帝内经》中就有“咸者，脉也弦”的诊断。但在人群内个体间对盐负荷或限盐却呈现不同的血压反应，即存在盐敏感性问题。美国高血压学会在2005年定义盐敏感性为高血压早期损害标志[3]。高盐同时还会造成心、肾、血管等一系列损伤，成为心脑血管疾病的重要诱发因素。SSH发病率高，并发症出现早且比较严重，因此近年来关于盐和高血压的关系日益受到重视，许多学者围绕盐和高血压展开了大量的实验和研究，并取得里程碑式进展。现就SSH的发病机制与进展作一综述。
　　1 流行病学的研究
　　高血压的发病机制受多种因素影响，例如遗传、环境、饮食、生活习惯等，而其中高盐饮食为最常见的主要因素之一。根据以往调查显示，食盐摄入量低的地区高血压发病率明显低于食盐摄入量高的地区。世界卫生组织推荐每日钠摄入量应少于6g，而在我国北方地区人均每日摄盐量为12-18g盐，南方地区每日摄盐量也超过6g[4]，大部分地区钠盐摄入量高于世界卫生组织的推荐。
　　据流行病学报告显示，我国高血压患者逐年递增，且随年龄的增长而增加。由于南北两地的饮食文化不同，高盐摄入的北方地区高血压患病率高于南方地区，并随着盐摄入量的增加向北偏移，高血压患病率也逐渐递增，且不同的民族之间也存在差异，藏族、蒙古族和朝鲜族等患病率较高，而壮族、苗族和彝族等患病率则较低[5]。高钠和低钾膳食是我国高血压发病率升高的危险因素之一。
　　2 SSH的定义与诊断
　　20世纪60年代，Dahl成功培育出盐敏感性大鼠，当给予高盐饮食后大鼠血压急剧上升，成为高血压大鼠。20世纪70年代末Luft和Kawasaki首先提出了盐敏感性的概念[6]。盐敏感性高血压可定义为相对高盐摄入所引起的血压升高。
　　目前国际公认的对血压盐敏感性的诊断方法有两种：急性和慢性盐负荷试验。急性盐负荷试验分2天，第1天（盐负荷期）随意饮食，于4h内静脉输注0.9%的盐水2000ml，第2天（消减钠量期）低钠饮食，3次服速尿（呋塞米，40mg），比较盐负荷期和消减钠量期的平均动脉压差异。慢性盐负荷试验n训分为导入期（4周，随意饮食）、高盐期（2周，摄入钠200mmol/d）、洗脱期（1周，随意饮食）和低盐期（2周，摄人钠40 mmol/d），使患者依次进行导人一低盐一洗脱一高盐一洗脱一低盐，比较患者高盐期和低盐期的平均动脉压[7]。盐负荷末期平均动脉压较试验前升高大于等于5mmHg，或者低钠饮食后平均动脉压下降大于等于10mmHg，则考虑为盐敏感性高血压[8～9]。
　　3 SSH的机制
　　3.1 内皮功能受损
　　血管内皮细胞参与血管收缩及血管舒张，产生大量活性物质，如舒血管物质一氧化氮和缩血管物质内皮素1。有实验表明，随着钠负荷的增加，内皮功能会下降，其内的一氧化氮合酶抑制剂合成增加，导致NO合成受到抑制。这使得血管舒张反应及血压依赖性血管舒张反应减低，血管舒张功能受损，血压升高[10]。
　　3.2 肾素-血管紧张素-醛固酮系统
　　高盐摄入会持续激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS），这使得血管紧张素Ⅱ和其下游的醛固酮异常增多，从而减少NO的释放，引起内皮功能障碍，同时促进血管平滑肌细胞增殖及心肌细胞纤维化等，进而影响血压。研究用肥胖合并高血压大鼠的血浆孵育大鼠肾上腺细胞，其细胞合成的醛固酮增加，从而加剧了机体的水钠潴留，进而引起高血压[11]。然而另外一项研究表明，当机体过量摄入盐时，血浆醛固酮水平反而降低，但是RAAS相关产物C3肉毒素底物活性增加，促进钠重吸收，引起尿微量蛋白、肾小球硬化[12]。
　　3.3 交感神经系统活性增强
　　一项动物实验证明高盐饮食会使大鼠的交感神经敏感性增强，导致其对不同刺激有强烈的交感神经反应[13]。研究表明，盐负荷可使β2肾上腺素受体激活并通过抑制HDAC8基因诱导组蛋白乙酰化，从而使WNK4基因转录减少。钠重吸收的调节Na+/Cl-共转运蛋白增多，导致盐诱导性高血压[14]。
　　3.4 胰岛素抵抗
　　胰岛素抵抗是指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性的分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症，以维持血糖的稳定。盐负荷可以通过产生过量的活性氧和抑制胰岛素信号通路[15]引起胰岛素抵抗和高血压。此外，动物实验证明，盐敏感性大鼠有胰岛素抵抗现象。炎症因子可以抑制内皮型一氧化氮合酶的活性，促使低密度脂蛋白胆固醇氧化和巨噬细胞摄取oxLDL[16]。
　　3.5 肾脏机制 　　大量研究报告指出高盐摄入不仅会引起肾功能降低，还会使尿微量白蛋白的排泄增加。除此之外，高盐摄入还可以促进肾小管上皮细胞、肾血管内皮细胞及足细胞转化为间质细胞，分泌的细胞外基质可促进肾脏纤维化，导致肾小球滤过膜通透性下降、滤过面积减小，肾小球数量下降，从而升高血压并产生SSH[17]。
　　4 SSH的治疗及预防
　　4.1 限制钠盐的摄入
　　减少日常饮食中钠盐的摄入量，是预防高血压的有效方法之一。在摄取盐的途径中，80%的盐来自烹饪的调味品。Cook[18]在研究中指出，高血压前期实验个体每天如果减少25%～35%的盐摄入量，就可以降低25%～30%的心血管疾病风险。更有研究表明[19]，冠状动脉粥样硬化性心脏病患者的摄盐量减少到3g/d，则可以大幅度减少心肌梗死、脑卒中等疾病的发生率。除食盐外，其他钠盐摄入增加也能导致血压增加，例如碳酸氢钠（NaHCO3）。在盐敏感的黑人中发现NaHCO3的增压效果约为NaCl的一半。因此也应限制碳酸类产品的摄入[20]。
　　4.2 补充钾元素
　　补钾能促进钠的排出，达到降血壓的目的，减少降压药的用量。同时钾也可以提升血浆脂联素的水平，阻止血清肿瘤坏死因子-α的生长，抑制交感神经的兴奋性，抑制盐诱导的胰岛素抵抗，减少活性氧自由基的生成等一系列代谢途径，最终达到降压的目的[21]。因此，目前补充钾钙的复合离子盐可能成为新的防治手段。我国北方农村进行的GenSalt （the genetic epidemiology network of salt sensitivity study） 研究对1906名年龄超过16岁的成人进行研究后也发现，血压对于冷加压试验的反应与盐敏感性和钾敏感性有关。对于冷加压试验有高反应的人群来说，低钠高钾饮食有更好的降压效果[22]。因此尽早识别盐敏感患者并开展限盐补钾为基础的高血压一级预防，对帮助人类预防高血压及其他心血管疾病有着重要的意义。
　　4.3 合理选用降压药
　　4.3.1 调节型SSH
　　此型血浆肾素活性低且对盐的负荷反应不灵敏，利尿剂和钙拮抗剂是治疗这型的首选药物。利尿剂的利钠缩容机制适于盐敏感高血压的治疗。国内外指南均充分肯定了噻嗪类利尿剂在降压治疗中的基石地位。美国成人高血压指南（JNC8）推荐氢氯噻嗪（HCTZ） 的治疗剂量为12.5～50mg/d，在以上剂量范围内用药的同时可以兼顾有效性与安全性。而钙拮抗剂适用于老年高血压、单纯收缩期高血压、颈动脉内膜中层增厚或斑块、稳定型心绞痛、脑卒中后以及周围血管病的患者。钙拮抗剂在盐敏感性高血压患者可以起到靶器官保护作用。在降压的同时，能有效减少尿微量白蛋白， 保护肾脏功能。另外，亚洲人以及老年单纯收缩期高血压患者是高卒中风险人群，钙拮抗剂可以进入血-脑屏障，减少脑缺血后的钙严重超标现象，有利于保护脑细胞。美国的黑人盐敏感性高血压明显较白人占比高，JNC8推荐黑人高血压患者首选噻嗪类利尿剂与钙拮抗剂[23]。
　　4.3.2 非调节型SSH
　　非调节型SSH，是由于患者缺乏钠介导的靶组织对血管紧张素Ⅱ的反应。这类高血压血浆肾素活性水平增高或正常，有遗传性肾排钠缺陷。血管紧张素转酶抑制剂是此型高血压的首选药物。此外， 盐皮质激素受体拮抗剂和Rac1拮抗剂在盐敏感高血压治疗中也存在作用[24]。
　　4.4 保持良好生活习惯
　　对于SSHT的预防，改变一些生活习惯是很有必要的。可以从以下几方面来作为参考[25]。
　　4.4.1 尽可能减少烹调用盐，尽量使用盐勺
　　减少味精、酱油等含钠的调味品用量。少食或不食含盐量较高的各类加工品，如咸菜、火腿等。
　　4.4.2 限制饮酒量
　　每天男性摄入酒精的含量不超过20g，女性不超过15g，最好可以戒酒。
　　4.4.3 无机盐及维生素的补充
　　近些年来，对于无机盐镁、锌以及维生素E、C和B族维生素的合理补充日益受到重视。
　　4.4.4 多参加体育锻炼
　　尤其是做有氧运动，可以保持合理的体重及良好的血管调节，同时也能使交感神经和副交感神经之间的平衡趋于合理。
　　4.4.5 保持愉快的心情
　　长期负面情绪还是会引起血压升高，甚至引起心血管系代谢系统的其他问题。
　　4.4.6 定期体检
　　早期识别盐敏感性，以便有针对性的预防和治疗。
　　5 总结与展望
　　目前用于规范钠盐摄入量的指导方针只是在钠摄入与血压的关系上，而未将低钠饮食对生理的层面作出指导[26]。故目前的钠盐饮食指导方针并不能准确指导钠盐正确摄入，更加精确的指导方针还需进一步完善。抗交感神经活性药物及肾激肽释放酶的激活剂和选择性肾激肽酶抑制剂都是新型的抗高血压药，但由于缺乏临床多中心随机对照设计，其临床效果有待进一步研究[27]。随着SSH受到越来越多的关注和报道，有必要更深入地去探索发现新的病理、生理机制。需针对低盐饮食对血压及心血管的影响进行更加实际可行的调查方法，以更加精确测量和评估盐摄入量对血压及心血管风险的影响，从而制定更加利于人们身体健康的盐摄入量指导标准。
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