复发性流产病因学研究现状分析

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　　摘要：复发性流产为临床较为常见的妊娠并发症之一，属于妊娠早期衰退孕囊死亡的一种普遍形式，具有较高发生率，其不仅易影响女性心理健康与生活质量，还将对其妊娠结局产生直接影响，严重者可导致不孕不育，影响家庭和谐。随着生殖遗传学、生殖免疫学、分子细胞学技术的发展，临床对该疾病的发病机制有了新的发现，故本文将分析复发性流产的病因以及发病机制，拟为临床诊治提供理论依据，以改善妊娠结局，提高保胎成功率，降低RSA发生率。
　　关键词：复发性流产;病因学;不明原因性复发性流产;妊娠
　　中图分类号：R714.21                                文献标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.06.021
　　文章编号：1006-1959（2019）06-0064-03
　　Abstract：Recurrent abortion is one of the more common pregnancy complications. It is a common form of gestational sac death in early pregnancy and has a high incidence. It is not only easy to affect women's mental health and quality of life， but also its pregnancy outcome. Direct impact， severe cases can lead to infertility， affecting family harmony. With the development of reproductive genetics， reproductive immunology， molecular cytology technology， the new pathogenesis of the disease has been discovered， so this article will analyze the etiology and pathogenesis of recurrent abortion， and provide a theoretical basis for clinical diagnosis and treatment. In order to improve the pregnancy outcome， improve the success rate of the fetus， and reduce the incidence of RSA.
　　Key words：Recurrent spontaneous abortion;Etiology;Unexplained recurrent miscarriage;Pregnancy
　　复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）属于妇产科发病率较高的一种疾病，为女性在妊娠24周前与同一性伴侣发生3次及3次以上的连续或不连续流产，从不同年龄、不同阶层、不同地区等层面统计，其发生率约为1.00%～5.00%[1]。目前，认为引起该疾病的病因较为复杂，且不同研究报告对其病因的作用强度以及病因分类尚未达成共识。对经过超声、输卵管造影以及宫腔镜等多种检查后，未寻找到相关流产病因者，视为不明原因性复发性流产（unexplained recurrent spontaneousabortion，URSA），且有研究指出，在RSA群體中，约有40.00%～50.00%的患者属于URSA，为临床难治性不育症。
　　1研究现状
　　自然流产为临床较为常见的妊娠并发症，为妊娠早期衰退孕囊死亡的一种较为普遍的形式，在健康妇女群体中，前3个月内妊娠流产率在全部临床观测妊娠中占10.00%左右，该病的病因较为复杂，现已知的主要包括解剖因素（子宫血管异常、子宫获得性异常、先天性子宫发育异常等）、遗传因素（染色体结构异常、染色体数目异常、单基因活性改变等）、免疫因素（NK细胞活性增强、辅助性T淋巴细胞因子失衡、封闭抗体减少、自身免疫抗体形成等）、感染因素、内分泌因素、母亲躯体等多种因素，但URSA仍占比较高，不仅易给女性造成心理创伤，还将影响以后妊娠结局以及生活质量[2]。
　　2遗传因素
　　染色体异常为遗传缺陷，是导致RSA疾病发生的主要原因之一，同时为生育畸形患儿的重要原因之一。有研究指出，正常人群染色体异常概率为0.50%～1.00%，而存在不良孕产史产妇的染色体异常的概率为2.00%～10.00%，明显较高[3]。且在临床实践中发现，RSA患者染色体异常检出率为55.00%～66.00%，分析其原因包括以下两个方面：①受精卵染色体突变，受内环境与外环境的影响，致使受精卵染色体突变，导致患者机体内胚胎无法正常发育;②父母遗传，夫妻双方任何一方出现染色体缺失、倒位或易位现象，均可致使下一代遗传物质发生改变。染色体异常又可进一步划分为染色体结构异常以及染色体数目异常，前者为导致胚胎自然流产的主要原因，其不仅可新发于配子形成的过程当中，还可由父母中任意一方平衡易位携带者所遗传;而后者为致使胚胎早期流产的重要原因，由于遗传缺陷较大，致使遗传物质缺乏平衡，将表现为高致死性特征[4]。除此之外，男方Y染色体呈现的多态性同样为导致女性习惯性流产、死产以及死胎的相关遗传因素。 　　3内分泌因素
　　机体内正常内分泌水平为产妇维持妊娠的一个重要条件，而子宫内膜的蜕变以及胚胎的发育、着床等均对母体内分泌系统中的协调存在一定依賴性，其中任意一个环节发生异常，则将引发流产[5]。现阶段，内分泌因素在RSA病因中的表现尚具有一定复杂性，其中多囊卵巢综合征（PCOS）、泌乳素升高、黄体功能不足等均可影响丘脑-垂体-卵巢轴，并进一步影响孕激素分泌，最后引起RSA，此类患者约占全部RSA患者的25.00%～39.00%，且在RSA患者中，合并黄体功能不足患者约为25.00%～69.00%，合并PCOS患者约为35.00%～57.00%。
　　3.1 PCOS  该病属于内分泌紊乱综合征，持续性胰岛素抵抗、雄激素水平升高、多卵泡不成熟、无排卵等均为其重要特征，且该疾患者于医院就诊时，多述肥胖、体毛旺盛、月经推迟等临床表现，严重者还会出现继发性闭经与痤疮等症状。PCOS患者发生RSA的概率明显高于普通人群，且约40.00%的PCOS患者存在自然流产史。有研究指出，大部分PCOS患者需接受促排卵治疗，其中氯米芬为临床常用药物，其对人体子宫内膜雌激素受体可产生拮抗作用，致使促黄体生成素、卵泡生成激素升高，对妊娠不利;PCOS患者多为肥胖者，而肥胖本身的自然流产率明显高于正常身体质量指数的妇女（13.6% vs 10.7%）[6]。
　　3.2高泌乳素血症  泌乳素属于蛋白质激素，对卵泡黄体生成素受体生成以及泌乳具有刺激作用，同时还可促使乳腺发育，而高泌乳素血症可致使女性卵泡发育障碍，黄体期缩短，若在其妊娠早期对黄体生成素分泌产生抑制，可导致卵泡发育障碍，进而引起流产。且有文献指出，RSA患者泌乳素水平为（25.26±0.81）μg/L，高于健康生育女性的（21.97±0.79）μg/L [7]。
　　3.3黄体功能不足  黄体酮是由卵巢黄体分泌的一种天然孕激素，在体内对雌激素激发过的子宫内膜存在显著的影响，为维持妊娠所必需的因素。由于妊娠早期的孕激素大部分源自黄体，一旦发生黄体功能不足，将引发流产，无法维持正常妊娠。目前，临床多通过子宫内膜活检、基础体温图表、黄体期长度、测定血清孕酮水平等方法诊断黄体功能不足患者。此外，于人体黄体期，黄体可有效分泌抑制素A，待女性妊娠后将转而由胎盘分泌。抑制素A水平可用于预测流产事件的发生，而对该类患者受孕后加强黄体支持，可有效改善妊娠结局，且有文献对RSA者与活产者抑制素A水平进行对比，结果显示，活产组孕6周、8周抑制素A水平分别为（251±64）pg/ml、（645±65）pg/ml，均高于RSA组的（153±70）pg/ml、（336±63）pg/ml[8]。
　　4解剖学因素
　　首先，子宫局部循环障碍以及血管异常均可导致子宫血供欠佳，很可能对胚胎着床产生不良影响，最终对胎儿发育造成影响，导致流产现象的发生;其次，子宫内膜病变、子宫肌瘤、自宫腔粘连综合征等均可诱发RSA，而宫颈内口松弛、宫颈机能不全或者宫颈重度裂伤等均可致使患者在中孕期出现胎膜早破现象，引发晚期流产;另外有研究显示，子宫肿瘤或者子宫畸形等均可影响机体内胚胎发育、着床，导致流产[9]。RSA患者中，纵膈子宫、双角子宫与双子宫均属于常见子宫畸形，其对应发生率分别为55.00%、32.00%与5.00%～7.00%[10，11]。有膈子宫之所以可引发RSA，究其原因可能与宫腔内环境不良、宫腔狭小，对子宫供血以及受精卵着床产生影响有关。
　　5免疫因素
　　与免疫存在关联的RSA包括同种免疫型以及自身免疫型，其中包括原因不明型在内的同种免疫型RSA的发病机制尚未完全明确，对其诊断多在排除其他导致流产病因的基础上建立;合并干燥综合征、系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征均属于自身免疫型RSA，其本质属于自身免疫疾病，而流产可以为独立临床表现，也可和SLE、APS等其他临床表现，例如与白细胞减少、血小板减少、动静脉血栓形成等同时存在[12，13]。值得注意的是，抗磷脂抗体可与机体内血小板膜表面以及血管内皮细胞产生反应，促使血小板凝聚，而后形成血栓，同时可通过抑制其他抗凝蛋白等其他机制导致女性流产，还可促使胎盘缺氧损伤以及胚胎供血不足，进而发生流产。目前，保护性抗体表达水平升高、共刺激途径（CD28/CD86）占优势、封闭抗体表达水平上升、CD16-与CD56+自然杀伤细胞亚群占优势、Th1升高、Th2下降、人类白细胞抗原G（HLA-G）表达上调等均为已知妊娠期间耐受主要原因，一旦其中一个环节出现问题，孕妇腹中胎儿均可能遭受免疫打击，从而引发流产。
　　6男方特有因素
　　精液异常可导致RSA发生，正常形态精子百分率降低、精子活力降低、精子浓度降低、精液液化异常、精液量减少等均属于精液异常[14，15]。有研究指出，精子活性降低或改变，可导致胚胎反应异常，促使配偶早期流产[16]。此外，RSA与精子头部空泡畸形具有密切关联，分析其原因可能与其伴随精子DNA损伤存在一定关系。
　　7环境因素
　　随着经济的发展以及生活习惯的改变，不良生活饮食起居以及外界不良因素均可对生殖细胞功能产生影响，致使胎儿畸形率、死胎率以及流产率上升。生物、化学以及物理因素均属于环境因素，若人体长期暴露于电离辐射、有机溶剂环境或药物中，将明显增加RSA的发生率[17]。目前已知可能导致流产的环境因素包括麻醉药物、有害气体、超声波、X线、饮酒、咖啡、微波、重金属、吸烟等。因此，对于有计划妊娠或者RSA女性，应最大限度的减少暴露于不良危险环境中的时间。值得注意的是，卧床并不会对RSA发生率产生影响，适量的体育锻炼也不会增加自然流产的风险，患者可依据自身情况合理运动。
　　8感染因素
　　支原体感染以及宫颈衣原体感染为引发自然流产的一个重要原因，究其原因与子宫内膜感染可致孕卵无法着床以及配子染色体畸变有关，而病原体对胎儿胎盘单位造成直接感染，诱发水肿、变性、毛绒炎症等，促使功能降低，母体与胎儿间物质交换产生障碍，胎儿缺乏营养或缺氧，内源性孕酮水平下降，绒毛产生绒毛膜促性腺激素减少，而引发流产。而病原微生物感染可引发慢性子宫内膜炎，促使炎症介质、免疫活性物质以及前列腺素释放，进而干扰胚胎着床，影响胚胎正常发育。此外，有研究指出，当孕产妇血清解脲支原体（Uu）浓度不低于104 eeu/L时，极易发生自然流产现象[18]。究其原因为，Uu具有较强的毒力，对于Uu呈现为阳性的孕产妇，若其浓度≥104 eeu/L时，需立即给予针对性治疗措施，以预防流产事件的发生。但现阶段，临床对支原体感染以及宫颈衣原体感染是否可引发RSA尚无统一定论。但该疾病患者子宫内膜Uu定植存在增多现象，提示子宫内膜支原体感染极有可能是致使RSA发生的一个重要原因。且有研究表明，RSA患者中沙眼衣原体（Chlamydia trachomatis，CT）以及Uu的感染率均高于单次自然流产的女性[19]。故认为CT与Uu感染和RSA的发生存在密切关联。除此之外，CT与Uu感染同胎膜早破、绒毛膜羊膜炎、早产等不良妊娠结局密切相关。因此，无论对于RSA患者还是存在自然流产史的产妇而言，应积极接受CT与Uu检查，以及时发现并采取干预措施。除衣原体与支原体感染外，巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、风疹病毒、弓形虫、麻疹病毒等其他致病体也可引起自然流产，但未发现其与RSA存在直接关联。 　　9精神心理因素
　　研究显示，人若长期存在紧张、愤怒、焦虑、不安等多种类型的负性情绪，可促使激素水平产生变化，而该水平的变化将导致内分泌功能发生变化，同时可进一步诱发多种症状，如胎盘发育不良等，进而出现妊娠胎儿流产等不良现象[20]。除此之外，RSA患者存在的多种负性心理状态可导致其再次流产的不良妊娠结局。因此，在临床后续治疗过程中，应针对个体心理特征，及时给予有效心理干预，以鼓励患者树立积极心态，缓解负性情绪，减少妊娠风险。
　　9总结
　　RSA的病因较为复杂，确切发病机制尚不明确，现认为主要包括男方特有因素、精神心理因素、环境因素等，临床在诊断与治疗该疾病前，应充分了解患者与其配偶是否存在相关病史，并积极给予全面、系统、严格的病因筛查，尽可能明确病因，以避免治疗盲目性，降低RSA占比，提高再次妊娠RSA患者保胎治疗成功率。
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　　收稿日期：2018-11-21;修回日期：2019-1-9
　　编辑/王朵梅
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