补肾活血法联合主动免疫治疗同种免疫型复发性流产对血清Th1和Th2细胞因子及相关激素影响的临床研究

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　　要 目的：臨床研究补肾活血法联合主动免疫治疗同种免疫型复发性流产，对血清Th1和Th2细胞因子及相关激素的影响。方法：选取2016年11月至2017年10月洛阳市第一中医院收治的同种免疫型复发性流产患者161例作为研究对象，随机分为观察组（n=82）和对照组（n=79）。观察组采取补肾活血法联合主动免疫同步治疗，对照组采用单纯给予主动免疫治疗。观察2组患者治疗前后血清Th1、Th2细胞因子与相关激素水平的变化。结果：1）Th1、Th2细胞因子水平：观察组治疗后IFN-γ（6.65±2.41）ng/L，IL-2（7.13±2.59）ng/L，IL-4（2.66±0.48）ng/L，IL-6（2.75±0.36）ng/L，及Th1/Th2（2.98±0.64）。对照组治疗后IFN-γ（12.39±2.85）ng/L，IL-2（11.84±3.51）ng/L，IL-4（1.78±0.45）ng/L，IL-6（1.57±0.23）ng/L，及Th1/Th2（7.48±2.37）。2）激素水平：观察组治疗后3周HCG（116 812.36±762.35）mIU/mL，P（28.19±3.77）ng/mL，E2（1 250.94±36.27ab）ng/L。对照组治疗后3周HCG（106016.28±725.45）mIU/mL，P（25.67±2.59）ng/mL，E2（905.81±33.02）ng/L。3）中医证候积分：观察组治疗前总积分（15.56±0.54）分和治疗后总积分（3.80±0.24）分。对照组治疗前总积分（15.61±0.39）分和治疗后总积分（8.85±0.38）分。结论：补肾活血法联合主动免疫治疗同种免疫型复发性流产临床效果显著，有利于改善孕妇的内分泌及免疫调节功能，降低流产风险，改善妊娠结局。
　　关键词 补肾活血法;主动免疫;同种免疫型复发性流产;Th细胞因子;激素水平;中西结合;免疫反应;临床研究
　　Abstract Objective：To clinically study the effects of supplementing kidney and invigorating blood method combined with active immunity on serum Th1 and Th2 cytokines and related hormones in patients with alloimmune recurrent abortion.Methods：From November 2016 to October 2017，161 patients with alloimmune recurrent abortion admitted in Luoyang No.1 Hospital of TCM were selected as research objects and randomly divided into an observation group（n=82）and a control group（n=79）.The observation group was given supplementing kidney and invigorating blood method combined with simultaneous active immunity，while the control group was only treated with active immunity.The changes of serum Th1 and Th2 cytokines and related hormones in the 2 groups were observed before and after treatment.Results：1）Levels of Th1 and Th2 cytokines：in the observation group after the treatment，IFN-γ（6.65±2.41）ng/L，IL-2（7.13±2.59）ng/L，IL-4（2.66±0.48）ng/L，IL-6（2.75±0.36）ng/L and Th1/Th2（2.98±0.64）; in the control group after the treatment，IFN-γ（12.39±2.85）ng/L，IL-2（11.84±3.51）ng/L，IL-4（1.78±0.45）ng· L-1，IL-6（1.57±0.23）ng/L，and Th1/Th2（7.48±2.37）.2）Hormone levels：in the observation group after the 3-week treatment，HCG（116812.36±762.35）mIU/mL，P（28.19±3.77）ng/mL，and E2（1250.94±36.27）ng/L; in the control group after the 3-week treatment，HCG（106016.28±725.45）mIU/mL，P（25.67±2.59）ng/mL，and E2（905.81±33.02）ng/L.3）TCM syndrome score：the total score before and after treatment in the observation group was（15.56±0.54）and（3.80±0.24）respectively.The total score before and after treatment in the control group was（15.61±0.39）and（8.85±0.38）respectively.Conclusion：For recurrent abortion of alloimmune type，the therapy of supplementing kidney and invigorating blood method combined with active immunity is clinically effective in improving endocrine and immunomodulatory function of pregnant women.It can reduce the risk of abortion and improve the outcome of pregnancy. 　　Key Words Supplementing kidney and invigorating blood method; Active immunity; Alloimmune recurrent abortion; Th cytokine; Hormone level; Integration of Chinese and western; Immune reaction; Clinical study
　　中图分类号：R285.6文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.05.042
　　随着人们生活、工作压力的不断增加，环境污染的日益严重，复发性流产的发病率呈逐年上升的趋势，严重影响女性的身心健康，以及胎儿的安危。复发性流产（RSA）是指与同一性伴侣连续出现2次及2次以上的自然流产。复发性流产病因较为复杂，常见解剖结构异常、染色体异常、内分泌异常、血栓前状态、感染、环境、心理与免疫异常等因素[1-2]。该病属中医学“滑胎”范畴。滑胎特点是“屡孕屡堕，应期而堕”。现代药理学研究提示，补肾中药对生殖功能有多靶器官的调节作用，能促进子宫发育，改善内膜功能;活血化瘀药能增强子宫和胎盘的血液循环，促进蜕膜发育，保持子宫静止环境，抑制母体对胚胎的排斥;补肾活血药还可促进下丘脑促性腺激素的释放和分泌，提高垂体的反应性和卵巢内激素受体水平，调节卵泡的发育[3-6]。为了解补肾活血中药及主动免疫对复发性流产患者血清Th细胞因子及相关激素影响，我院抽取了161位患者参与本次临床研究，期待能为同种免疫型复发性流产患者提供更有效的治疗方法。现报道如下。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料 选取2016年11月至2017年10月洛阳市第一中医院收治的同种免疫型复发性流产患者161例作为研究对象，随机分为观察组（n=82）和对照组（n=79）。针对组间治疗前病例资料调查，无统计学意义（P>0.05）。
　　1.2 纳入标准 中医诊断参照《中药新药临床研究指导原则》及《中医妇科学》拟定，中医肾虚血瘀型主要包含以下几个方面：主症：屡孕屡堕、腰膝酸软、或素有癥瘕之疾。次症：头晕耳鸣、乏力，夜尿频多清长，肌肤无华。舌脈：舌质淡紫或有瘀斑瘀点，苔白，脉沉弦或沉涩。以上证候主症及舌脉必须具备，次症具备一到两项即可。西医诊断：1）有2次及2次以上自然流产史;2）经本院超声、妇科等检查，结合患者病史，经本院专科主治及以上年资医师明确诊断为同种免疫型RSA患者;3）封闭抗体呈阴性;4）男方精液化验正常;5）在了解本次研究内容后自愿入组且签署知情同意书的患者。
　　1.3 排除标准 1）有生殖系统先天畸形，遗传性疾病，内分泌异常、感染疾病、抗心磷脂抗体、抗子宫内膜抗体、抗精子抗体等其他因素导致的复发性流产患者;2）入组前3个月内有免疫治疗及接种史或免疫功能调节类药物应用史的患者;3）合并自身免疫功能疾病的患者;4）合并恶性肿瘤的患者;5）合并其他可能导致自然流产疾病的患者。
　　1.4 治疗方法 对照组在常规保胎的基础上，加上淋巴细胞主动免疫治疗（后简称主动免疫治疗）。经皮内注射将淋巴细胞混悬液注入至患者手臂皮内的6～8个点。每2周治疗1次，至孕12周结束治疗。观察组患者在此基础上联合补肾活血法，药物选用麒麟丸（太安堂药业，国药准字：Z10930034），口服，6 g/次，2次/d，服药至前次胎停时间2周后停药。
　　1.5 观察指标
　　1.5.1 Th1、Th2细胞因子水平 Th1细胞主要分泌IL-2、IFN-γ，介导细胞免疫反应。Th2细胞主要分泌IL-4、IL-6，调节体液免疫反应。因此采集患者的空腹静脉血样，利用ELISA检测IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-6及Th1/Th2指标。
　　1.5.2 激素水平 采集观察组与对照组患者的空腹静脉血样，提取血清用于检测和记录从治疗前直至治疗结束后，患者HCG、P、E2指标。
　　1.5.3 中医证候积分 依据《中药新药临床研究指导原则》，对免疫型复发性流产的中医临床症状和体征进行量化，以其轻重程度量化为0分至4分。观察指标为：腰膝酸软，脉沉弦涩，头晕耳鸣，夜尿频多，舌质淡紫。
　　1.6 统计学方法 本次研究结果依靠CHISS软件检测病例资料，Th1、Th2细胞因子水平，激素水平，中医证候积分。治疗后3个时间点的数据，用重复测量方差分析。组间比较用独立样本t检验，计量资料表达式为（±s），采用χ2检验，计数资料表达用（%）。以P<0.05为差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 Th1、Th2细胞因子水平 如表2所示，治疗前组间Th1、Th2细胞因子水平具有可比性，治疗后3个时间点的指标值，观察组IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-6及Th1/Th2指标均显著优于对照组患者（P<0.05）。
　　2.2 观察组与对照组激素水平 如表3所示，2组患者经过治疗激素水平都得到较为明显的提升（P<0.05）。治疗后3个时间点的指标值差异均有统计学意义，观察组显著高于对照组患者。
　　2.3 中医证候积分 如表4所示，2组与治疗前比较各项中医证候积分均得到改善，组间比较后发现，各个方面观察组都有显著优势（P均<0.05）。
　　3 讨论
　　复发性流产属于中医“滑胎”范畴，病因病机多为肾气亏损，气血虚少，冲任二脉失其所系，失其气血之所养，导致冲任不固，胎元不安或胚胎受损，不能成形而屡孕屡堕，临床上常分为肾虚、脾肾虚弱、气血虚弱、、血热、血瘀五证，孕前治宜补肾健脾、益气养血、调理冲任为主，孕后即积极进行保胎治疗。古人云：胞脉者系于肾。冲任二脉皆起于胞中。胎儿居于母体之内，全赖母体肾以系之，冲任以固之。若母体肾气健壮，冲任通盛，则胎固母安，反之若母体肾虚或者多次流产冲任受损，癥瘕积聚，瘀血留滞胞宫，影响胞膜血运，胞膜营养不足，可使种植窗不能适时开放，或土壤贫瘠不能种植，或种植后营养补给不足导致胎元不固而滑胎。近年来临床发现滑胎多见肾虚血瘀型。现代医学认为复发性流产的病因非常复杂，发现临床上约40%～65%的复发性流产与免疫功能的紊乱相关[2]。免疫因素引起的复发性流产约有2/3表现为封闭抗体（Blocking Antibody，BA）缺乏。封闭抗体相关细胞因子CD4+T细胞可分为Th1和Th2细胞，Th1细胞可分泌白细胞介素-2（IL-2）、干扰素γ（IFN-γ）等因子，这些因子可与TLX发生反应，抑制滋养层细胞生长并直接或间接对滋养层细胞产生排斥反应，导致对胚胎的免疫杀伤，引起流产。Th2细胞则分泌IL-4、IL-6等，能够促进抗体形成，抑制免疫炎性反应，减少过度损伤。Th2细胞产生的细胞因子能阻止Th0细胞到Th1细胞的诱导作用，从而起到维持妊娠的作用[7-8]。同时患者内分泌激素水平变化与妊娠结局关系密切，尤其是HCG、P、E2与早期流产密切相关;HCG是由合体滋养细胞合成并分泌的一种糖蛋白，HCG的定性、定量、倍增时间等具有相应的临床意义，可以动态反应滋养细胞绒毛功能状态，还直接关系到黄体以及胎盘功能发育的正常与否;P是衡量妊娠是否正常的指标之一，孕酮可以上调人白蛋白抗原G（HLA-G）表达，避免胚胎受到母体的排斥，维护母胎免疫平衡，减少子宫收缩;E2在妊娠6-8周时，主要由黄体分泌，10周以后主要由胎盘分泌，早孕期E2水平的高低，反映卵巢黄体的功能以及卵泡的质量，随着妊娠周数的增加，滋养细胞分裂增生旺盛，E2水平逐渐增高，以促进胚胎正常发育。综上所述，妊娠早期联合动态监测HCG、P、E2的水平变化可以预测先兆流产患者妊娠结局，可作为早期先兆流产保胎疗疗效评估和预后判断的重要指标[9-10]。同种免疫型复发性流产西医主要采用主动免疫治疗，其作用机制为：通过反复皮内注射小剂量的淋巴细胞，刺激母体产生具有胚胎保护性的封闭抗体，降低其与胚胎父系HLA的相容性，防止胚胎滋养层父系抗原被母体免疫系统识别和攻击，胚胎得到保护并生长发育;提高其免疫记忆有利于下次妊娠的成功。 　　本次研究觀察组患者在对照组治疗基础上联合补肾活血中药进行治疗。方用麒麟丸，药物组成：菟丝子、枸杞子、覆盆子、丹参、郁金、墨旱莲、淫羊藿、山药、桑椹、黄芪、白芍、制何首乌、锁阳、党参、青皮。功效：补肾填精，益气活血养血。菟丝子、枸杞子、覆盆子补肾、填精，使肾气旺盛，冲任得固，有类激素样作用，能提高激素水平，补充激素前提物质和遗传物质，改善子宫内膜容受性;郁金、丹参活血化瘀，可以调整下丘脑垂体功能，从而调整内分泌，并改善内膜血流充盈度及孕囊血供，促进胚胎发育。白芍、墨旱莲、锁阳、淫羊藿、桑葚、制首乌阴阳双补，能改善受体功能，双向调节激素水平。青皮、黄芪、山药、党参有健脾理气的作用，“补先后两天之脾与肾，正所以固胞胎之气与血”。有学者对滑胎患者从内分泌角度进行研究，发现此类患者血清中HCG、P、E2含量明显低于同期正常妊娠者，麒麟丸补肾填精，益气活血养血，使用麒麟丸后消除临床症状，上述指标也随之升高，使安胎成功[11-15]。近代药理研究认为补肾活血中药能调整母胎免疫，诱导封闭抗体产生，促进妊娠黄体和绒毛发育，提高内分泌功能，补肾活血联合主动免疫治疗能够改善、维持妊娠条件下母体免疫平衡，加强胚胎生存的保障，降低母体对于胚胎的免疫排斥，从而提高妊娠成功率[16-18]。
　　经过临床研究证实，观察组患者各项指标均显著优于单纯给予主动免疫疗法的对照组，P<0.05。补肾活血法联合主动免疫治疗免疫型复发性流产临床效果显著，改善Th细胞因子水平，调节内分泌，加强母体封闭抗体作用，保护胎儿在母体内的生长发育，提高胎儿存活率，减少流产的发生。我院推荐本次研究的中西结合方法用于临床治疗同种免疫型复发性流产，因为患者的特殊性，需在医生指导下合理服药。
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