健脾益气清热活血法联合不同免疫抑制剂治疗IMN临床疗效及安全性评估

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　　[摘要] 目的 觀察中药健脾益气清热活血法分别联合环磷酰胺（cyclophos-phamide，CTX）及环孢素A治疗特发性膜性肾病（idiopathic membranous nepropathy，IMN）的疗效及安全性。 方法 选取我院及合作单位肾内科2015年7月～2017年7月符合入选标准的IMN患者80例，平均分为4组，A1组为中药联合环磷酰胺组、A2组为环磷酰胺组、B1组为中药联合环孢素A组、B2组为环孢素A组。观察A1、A2两组及B1、B2两组患者治疗前后的血清白蛋白、24 h尿蛋白定量、血肌酐等疗效性指标以及肝功能、血常规等安全性指标。 结果 治疗3个月后，A1组在24 h尿蛋白、血清白蛋白、总胆固醇水平改善情况较治疗前及A2组明显（P<0.05）;治疗6个月后，A1组24 h尿蛋白定量、总胆固醇较治疗前明显下降（P<0.01），血清白蛋白水平高于治疗前（P<0.01），较A2组相关指标改善更为显著（P<0.05），A1组6个月总有效率高于A2组（P<0.05）;治疗3个月后，B1组在24 h尿蛋白定量、总胆固醇、血清白蛋白改善情况较治疗前及B2组明显（P<0.05）;治疗6个月后，B1组上述指标改善情况显著高于B2（P<0.01），B1组6个月总有效率高于B2组（P<0.05）。 结论 中药健脾益气清热活血法联合免疫抑制剂临床疗效优于单纯使用免疫抑制剂，且安全性良好。
　　[关键词] 健脾益气清热活血法;特发性膜性肾病;免疫抑制剂;安全性
　　[中图分类号] R277.5          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2019）09-0124-04
　　[Abstract] Objective To observe the efficacy and safety of traditional Chinese medicine Jianpi Yiqi Qingre Huoxue decoction combined with cyclophosphine-phamide（CTX） or cyclosporine A in the treatment of idiopathic membranous nephropathy（IMN）. Methods 80 patients with IMN who met the inclusion criteria from July 2015 to July 2017 in the Department of Nephrology in our hospital and partner unit were enrolled. The patients were divided into 4 groups. The A1 group was Chinese medicine combined with cyclophosphamide group and the A2 group was cyclophosphamide group. B1 group was Chinese medicine combined with cyclosporine A group， and B2 group was cyclosporine A group. The serum albumin， 24h urine protein quantitation， serum creatinine and other therapeutic indicators， as well as liver function， blood routine， CRP， endogenous creatinine clearance and other safety indicators were observed before and after treatment in the group A1， A2， B1 and B2. Results After 3 months of treatment， the improvement of urine protein， serum albumin and total cholesterol in the A1 group was significantly higher than that in the A2 group and that before treatment（P<0.05）. After 6 months of treatment， the 24 hour urine protein quantitation and the total cholesterol in the A1 group was significantly lower than that before treatment （P<0.01）， and the serum albumin level was higher than that before treatment （P<0.01）， which was more significant than that of the A2 group （P<0.05）. The 6 months total efficiency in the A1 group was higher than that of A2 group（P<0.05）. After 3 months of treatment， the improvement of 24h urine protein， total cholesterol and serum albumin in B1 group was significantly higher than that before treatment and B2 group （P<0.05）. And after 6 months of treatment， the improvement of the above indicators in the B1 group was significantly higher than that in the B2 group（P<0.01）， and the total effective rate in the 6 months in the B1 group was higher than that in the B2 group（P<0.05）. Conclusion The clinical efficacy of traditional Chinese medicine Jianpi Yiqi Qingre Huoxue decoction ccombined with immunosuppressive agent is better than that of immunosuppressive agent alone， and the safety is good. 　　[Key words] Jianpi Yiqi Qingre Huoxue method; Idiopathic membranous nephropathy; Immunosuppressive agent; Safety
　　膜性肾病（membranous nephropathy，MN） 是以肾小球基底膜上皮细胞下免疫复合物沉积伴基底膜弥漫增厚为特征的一组疾病。其中IMN约占MN的70%[1]，是成人肾病综合征的主要病理类型[2-3]。约31.7%IMN患者通过保守治疗后2年内自发缓解[4]，30%～40%患者肾功能进行性减退，最终发展为终末期肾脏病（end-stage renal disease，ESRD）。KDIGO指南[5]明确提出不推荐IMN患者單一使用糖皮质激素，所以目前IMN的治疗以激素联合烷化剂、激素联合钙调磷酸酶抑制剂、雷公藤等为主导，免疫抑制治疗大大提高了临床缓解率，但随之而来的骨髓抑制、肝功能异常、性腺抑制以及恶性肿瘤[6-7]等不良反应成为临床治疗的难题。陈以平教授认为脾肾气虚是膜性肾病发病的基本病机，脉络瘀滞、湿热内蕴是膜性肾病反复发作、缠绵难愈的病理基础[8]，在此基础上我院创立了健脾益气清热活血法治疗IMN，疗效确切，现报道如下。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料
　　选取2015年7月～2017年7月于嘉兴市中医院及上海曙光医院肾病科住院的患者，临床表现为肾病综合征，病理类型为IMN，符合《肾脏病学》中的诊断标准[9]，本研究项目经医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。患者病理诊断为Ⅰ～Ⅲ膜性肾病，24 h尿蛋白定量>3.5 g，临床肾病综合征症状明显;血肌酐< 221 μmol/L;至少完成6个月的免疫抑制治疗，定期随诊，资料完整。排除继发性膜性肾病，包括乙肝、系统性红斑狼疮、肿瘤及药物等，包括治疗前存在严重的消化道出血、肝功能异常、感染及心脑血管疾病以及不能耐受免疫抑制剂治疗。
　　1.2 方法
　　1.2.1 治疗分组  根据选取标准共纳入患者80例，其中男44例，女36例，年龄24～73岁，平均（50.6±13.9）岁。随机分为4组：A1组为中药联合环磷酰胺组20例、A2组为环磷酰胺组20例、B1组为中药联合环孢素A组20例、B2组为环孢素A组20例。A1、A2组共40例，其中男21例，女19例，年龄37～73岁，平均（54.3±13.3）岁，膜肾Ⅰ期27例，膜肾Ⅱ期13例，两组一般资料比较无统计学差异（P>0.05），具有可比性。B1、B2组共40例，男23例，女17例，年龄24～67岁，平均（49.5±13.6）岁，膜肾Ⅰ期28例，膜肾Ⅱ期11例，膜肾Ⅲ期1例，两组一般资料比较无统计学差异（P>0.05），具有可比性。
　　1.2.2 一般治疗  入组患者根据血压使用ACEI/ARB联合或者不联合其他降压药物控制血压在130/80 mmHg以下，根据血脂情况使用他汀类药物。据血清白蛋白加用低分子肝素钠或口服潘生丁抗凝。
　　1.2.3 中药给药方案  中药治以健脾益气，清利湿热，活血化瘀，方用健脾益气清热活血法并随症加减，主方：黄芪、党参、白术、丹参、当归、益母草、白花蛇舌草、黄芩、车前草、薏苡仁、猪苓。水煎服，日一剂，分两次服，每次100～250 mL。
　　1.2.4 环磷酰胺给药方案  泼尼松剂量0.5 mg/（kg·d），全日量顿服，8周后逐渐减量，环磷酰胺（江苏盛迪医药有限公司，国药准字H32020857，0.2 g/支）采用间断冲击疗法。
　　1.2.5 环孢素A 给药方案  激素方案同上，环孢素A按3～5 mg/（kg·d）（杭州中美华东制药有限公司，国药准字H10960121，50 mg×50粒）治疗，调整药物剂量直至药物浓度为（100～200）ng/mL。
　　1.3观察指标
　　包括血清白蛋白（albumin，ALB）、24 h尿蛋白定量（24 h urinary protein，24 hUP）、血清总胆固醇（total cholesterol，Tch）、谷丙转氨酶（serumalanine aminotransferase，ALT）、血肌酐（serum creatinine，Scr）、尿常规、血常规、血生化等;治疗过程中的不适主诉和不良反应，如恶心呕吐、腹泻腹痛、白细胞减少、肾功能恶化、血糖升高、肝功能损害、严重感染或其他严重并发症。
　　1.4 疗效评定标准
　　治疗6个月后进行疗效评价，评价标准：（1）完全缓解：临床症状消失，24 h尿蛋白定量<0.3 g，血清白蛋白>35 g/L，肾功能正常;（2）部分缓解：临床症状减轻，24 h尿蛋白定量<3.5 g，血清白蛋白> 30 g/L，肾功能稳定;（3）无效：临床症状无改善或加重，未达到上述指标。治疗总缓解率=（完全缓解+部分缓解）例数/总例数×100%。
　　1.5 统计学分析
　　采用SPSS19.0统计学软件分析全部数据，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 治疗前后相关指标的变化情况
　　2.1.1 A1、A2组患者治疗前后相关指标的变化情况  治疗前两组ALB、24 hUP、Tch、Scr、ALT水平无差异（P>0.05）;治疗3个月后，两组24 hUP、Tch水平较治疗前下降，ALB较前升高，而A1组在24 hUP、ALB水平改善情况较A2组明显，与治疗前相比差异有统计学意义（P<0.05）;治疗6个月后，两组24 hUP、Tch水平较治疗前明显下降（P<0.01），ALB水平显著高于治疗前（P<0.01），且A1组较A2组改善更为显著（P<0.05）;两组患者Scr、ALT水平治疗前后无明显差异（P>0.05）。见表1。 　　2.1.2 B1、B2组患者治疗前后相关指标的变化情况    治疗前，两组ALB、24 hUP、Tch、Scr、ALT水平无统计学差异（P>0.05）;治疗3个月后，两组24 hUP、Tch水平较治疗前下降（P<0.05），ALB较前升高（P<0.05），且B1组改善情况较B2组明显（P<0.05）;治疗6个月后，两组24 hUP、Tch水平较治疗前下降（P<0.01），ALB水平显著高于治疗前（P<0.01），且B1组较B2组变化更为显著（P<0.01）;两组Scr、ALT水平治疗前后无明显差异（P>0.05）。见表2。
　　2.2 各组患者总体治疗效果比较
　　A1组总有效率明显高于A2组，差异有统计学意义（P<0.05）。B1組总有效率高于B2组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3、4。
　　2.3 药物不良反应
　　A1组的临床不良反应（20.00%）发生率显著低于A2组（60.00%）（χ2=6.667，P<0.05）。B1组的临床不良反应（10.00%）发生率显著低于B2组（45.00%）（χ2=6.144，P<0.05）。见表5。
　　3 讨论
　　IMN在临床上具有病程缓慢、预后差、容易复发的特点，治疗难度较大，且治疗不及时将会有近40%的患者进入ESRD[10]，值得临床广泛关注。IMN单用糖皮质激素已被临床证实无效[11]，KDIGO指南推荐糖皮质激素联合免疫抑制剂进行治疗[12-14]，首选激素联合环磷酰胺作为初始治疗方案，但临床具有肝酶异常、骨髓抑制、感染及性腺抑制等一系列毒副作用[15]，本研究结果表明中药联合环磷酰胺在保证疗效的同时减少了上述不良反应。
　　指南同时指出，对符合初始治疗标准，但不愿接受糖皮质激素联合烷化剂治疗方案或存在禁忌的患者可使用环孢素A进行替代治疗[16]。环孢素A是一种新型免疫抑制剂，可选择性抑制T辅助细胞，产生与分泌包括白细胞介素-2、T细胞生长因子（TCGF） 在内的淋巴因子，而使病变肾小球基底膜的屏障得以恢复，通过收缩入球小动脉降低肾小球滤过率，减少尿蛋白排出[17-18]，不影响巨噬细胞的功能，也不抑制造血干细胞，故并发感染及骨髓抑制发生率相对较低[19-20]，但仍存在高血压、高尿酸血症、轻度肝损等不良反应。因此，如何增效减毒在免疫抑制治疗过程中亟待解决。临床发现中医药在IMN治疗过程中优势显著。
　　IMN的临床表现符合中医“水肿”、“尿浊”范畴，其病机总属本虚标实，本虚在于脾肾，脾主升清，肾主水，司封藏，脾气虚则升降失常，肾气虚则无以制水，水湿外溢，故见肢体浮肿;脾肾气虚，精微失固外泄，则见尿浊。标实在于脉络瘀滞、湿热内蕴，气虚则推动无力，久则血瘀，脾肾气虚，水湿不化，积久化热，加之湿热之邪外客，内外相引为患。故治疗以健脾益肾、清热益气、化瘀利水、活血通络为总纲，本项研究使用健脾益气清热活血法治疗IMN，中西医结合优势互补，病症结合，本研究结果表明：中药联合环磷酰胺组及中药联合环孢素A组在减少24 h尿蛋白、提高血清白蛋白、降低总胆固醇方面较环磷酰胺组及环孢素A组明显，且随着疗程的延长，效果更为明显，且临床安全性良好。
　　综上所述，中药健脾益气清热活血法与西医免疫抑制治疗存在良好的协同作用，且随着治疗时间的推移效果更明显，尤其在减少免疫抑制治疗不良反应方面，值得临床推广，其作用机制尚需进一步明确。
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　　（收稿日期：2018-05-16）
　　[基金项目] 浙江省中医药科研基金项目（2016ZB126）
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