N-乙酰半胱氨酸治疗COPD的临床应用研究进展

来源:用户上传      作者:

　　[摘要]N-乙酰半胱氨酸（NAC）是合成谷胱甘肽的前体，能够释放巯基发挥抗氧化作用，也能够溶解黏液蛋白的二硫键而作为黏液溶解剂使用。目前关于NAC治疗COPD的研究已经开展了30多年，但研究结果仍具有争议，笔者将从NAC治疗COPD的药理作用到目前的临床研究进行分析、综述，探讨NAC对COPD患者肺功能、急性加重、生活质量的作用和导致临床研究结果差异的原因。
　　[关键词]氧化应激;抗炎;N-乙酰半胱氨酸;COPD
　　[中图分类号]R563
　　[文献标识码]A
　　[文章编号]2095-0616（2019）03-40-04
　　慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种以持续性气流受限为特征的可预防及治疗的疾病，与气道和肺对有害气体和有毒颗粒的慢性炎症反应增强有关，主要表现为慢性咳嗽、咳痰、呼吸困難。随着疾病的进展，严重影响患者的劳动力和生活质量，甚至导致患者死亡。COPD的发病机制主要包括氧化应激、炎症、感染、蛋白酶/抗蛋白酶系统失衡、免疫失衡、细胞凋亡等。其中氧化应激是造成COPD发病的重要原因。1COPD存在氧化/抗氧化失衡
　　1.1 氧化应激
　　氧化应激是机体的氧化/抗氧化失衡，导致活性氧（reactive oxygen species，ROS）在体内或细胞内蓄积而引起细胞毒性，最终导致组织损伤的过程，是COPD的重要发病机制之一。COPD患者经常不可避免的暴露于各种活性氧（ROS），如O2-、OH-、H2O2和活性氮。ROS水平减低可损害细胞繁殖和机体抵抗力，而ROS水平增高可导致细胞死亡，加快老化，导致年龄相关疾病。
　　1.2 抗氧化系统
　　抗氧化系统包括抗氧化酶类和非酶类抗氧化物质。正常情况下，机体抗氧化系统能够调节ROS，保持氧化还原系统平衡，保护机体免受氧化剂的损害，但是当机体氧化剂增加，抗氧化系统不能维持氧化还原平衡，就会导致氧化应激损伤。
　　谷胱甘肽（glutathione，GSH）是一种非常重要的巯基抗氧化剂，由三个氨基酸构成，包括：甘氨酸、半胱氨酸、谷氨酸。口服GSH吸收率很低，而细胞中谷氨酸和甘氨酸的水平很高，但半胱氨酸的水平则较低，所以GSH的合成取决于半胱氨酸，而半胱氨酸因为其高浓度时具有毒性，同时易受代谢的影响而未被推荐作为抗氧化剂使用。而N-乙酰半胱氨酸作为合成GSH的半胱氨酸前体，在体内相对稳定，能够释放巯基发挥抗氧化作用。
　　2 NAC对COPD的药理作用
　　N-乙酰半胱氨酸（N-Acetylcysteine，NAC）是一种含巯基的化合物，是左旋半胱氨酸的天然衍生物，60年代初就报道其在肺囊性纤维化病患者身上具有粘液溶解作用，而70年代则有大量报道其具有对醋胺酚中毒有解毒作用。1980年NAC被发现能够用来治疗氧化应激增加的疾病，现在NAC的临床应用范围已扩展到肺部疾病及心血管疾病、糖尿病、肿瘤、HIV、神经精神系统疾病等。
　　2.1 对黏液的作用
　　（1）黏液溶解作用：NAC的游离巯基能够解聚黏液蛋白的二硫键（S-S），使粘蛋白水解，使黏液变得稀薄，并能直接裂解痰液中DNA使粘蛋白分解，进一步降低痰的粘性。（2）促进黏液排出：NAC能够增加呼吸道纤毛摆动的速度，从而促进粘液排出。（3）减少黏液分泌：NAC能够抑制黏液分泌细胞增生，从而减少黏液产生。
　　2.2 抗氧化作用
　　NAC的抗氧化作用是通过直接和间接两种机制实现的。直接作用是因为NAC含有活性巯基，可以直接和ROS相互作用，保护体内蛋白质或者酶分子中巯基免遭氧化。间接作用是通过作为GSH的前体发挥抗氧化作用。NAC进入体内后迅速脱去乙酰基变为半胱氨酸，而半胱氨酸是GSH的前体，因此NAC能通过增加GSH水平而加强抗氧化能力。研究显示NAC能够通过抑制氧化还原敏感细胞的信号转录和促炎症基因的表达来修复COPD患者的氧化还原状态[1]，能减少吸烟导致的肺GSH减少[2]，提高COPD者血浆和肺泡灌洗液的GSH水平[3]。Kasielski M等关于COPD患者长期服用NAC的研究中发现，服用NAC600mg/qd疗程9～12月，能够减少其呼出H2O2水平[4]。
　　NAC能够通过抑制氧化还原敏感细胞的信号转录和促炎症基因的表达来修复COPD患者的氧化还原状态，减少吸烟导致的肺GSH减少，提高COPD者血浆和肺泡灌洗液的GSH水平。
　　2.3 抗炎作用
　　各种炎症细胞、细胞因子都参与COPD的发生[5]当暴露于烟雾或毒物时，肺上皮细胞产生化学介质、细胞因子招募炎症细胞，最终损伤肺组织。炎症细胞和COPD的发病有相关性。NAC能够抑制COPD患者的炎症细胞，减低炎症介质水平，减轻机体的炎症趋化反应，减少气道分泌物。NAC能减少吸烟导致的异常多核白细胞、肺泡巨噬细胞、成纤维细胞、上皮细胞，抑制NF-κb激活，阻断前炎性细胞因子启动，从而阻止上皮细胞、巨噬细胞释放炎性因子，减少IL-8的产生与表达，抑制中性粒细胞在肺内的聚集。VanOverveldFJ等研究[6]证实如果给予COPD患者口服NAC600mg/qd疗程10个月，能够减少其痰液中性粒细胞趋化能力。
　　2.4 抑制细菌、病毒
　　Riise Gc等[7]研究发现，NAC能降低流感嗜血杆菌及肺炎链球菌对口咽上皮细胞的定植，抑制细在上呼吸道的定植。其机制有可能是因为NAC使上皮细胞表面的颗粒状糖脂物质消失，影响细菌在上皮细胞的附着，从而抑制细菌定植。另外维甲酸诱导基因（RIG-1）对于机体启动对流感病毒抗病毒反应非常重要，而NAC能够阻止氧化作用对RIG-1的抑制，修复机体抗病毒反应[8]。
　　2.5 抑制蛋白酶活性 　　蛋白酶/抗蛋白酶系統失衡可能导致肺气肿的发生。Rubio等研究发现NAC能改善弹性蛋白酶诱发的肺气肿大鼠的呼吸流速[9]，应用NAC前体可抑制α1-抗胰蛋白酶失活[10]。所以推测NAC能够通过抑制蛋白酶活性，抑制肺气肿发生。
　　2.6 抑制气道上皮增厚和重构
　　NAC能够通过调节胶原纤维的产生，降低机制金属蛋白酶对支气管细胞外机制的降解和破坏，抑制气道上皮增厚和气道重构。
　　3 NAC治疗COPD患者的临床应用研究
　　GOLD2016介绍NAC能够减少COPD的急性加重，但对于COPD患者生活质量无明显改善，提出NAC可以作为COPD稳定期的一个治疗选择。目前已经对NAC治疗COPD进行了大量的临床研究，以下笔者将从NAC对COPD患者的肺功能、急性加重、生活质量三个方面来介绍NAC治疗COPD的临床研究现状。
　　3.1 肺功能
　　Lundback等于1992年进行的临床研究显示，连续服用NAC2年治疗COPD，较常规治疗组FEV1下降更缓，（FEV1下降幅度30mL/年vs50mL/年）[11]。但是后来的很多随机试验都没有再发现NAC有利于改善COPD患者FEV1的结果。例如，Decramer M等在欧洲进行了一项大规模、多中心研究（BRONCUS研究）[12]，纳入523位COPD患者，随机分入NAC600mg/d或安慰剂组，随访3年，证实NAC对FEV1、VC无影响，不能阻止患者肺功能下降，但NAC能够降低COPD患者的FRC。同样Schermer等研究[13]也显示NAC对FEV1和FVC无改善。HoiNamTse等在香港进行随机、双盲、对照研究（HIACE研究）[14]纳入了120例稳定期COPD患者，显示NAC1200mg/d，对FEV1无作用，但能够提高FEF25%～75%和强迫振荡参数。Davidstave等发现NAC1200mg/d能够减少空气滞留，包括提高运动后吸气量、功能残气量，减少残气量、总肺容比[15]。综上，目前研究提示NAC对COPD的FEV1改善情况存在争议，无有力证据证明NAC能够改善FEV1，但多项研究发现NAC能够改善小气道功能和肺过度通气，其机制可能是NAC通过发挥抗炎、抗氧化作用，抑制气道壁增厚，减少黏液分泌，减少小气道黏液栓。
　　3.2 COPD急性加重
　　BRONCUS研究[16]显示，NAC不能减少COPD患者的急性加重，但在未吸入激素的亚组中则得到阳性结果。HIACE研究[14]则显示NAC600mg/bid治疗1年能够减少COPD急性加重频率（0.96/年vs1.76/年），减少住院次数的趋势（0.5次/年vs0.8次/年）。而ZhengJP等在中国34家医院进行的共纳入1006例COPD患者的随机双盲对照试验
　　（PANTHEON研究）[16]显示，稳定期COPD患者除常规治疗方案外，加用高剂量的NAC1200mg/d，治疗1年后能够减少COPD急性加重频率（1.16vs1.49，P=0.0011）。Nowak等研究[17]显示应用NAC治疗COPD组，至第一次急性加重平均时间是139天，而对照组是108天（P<0.05）。EQUALIFE研究则[18]显示给予厄多司坦治疗COPD者至第一次急性加重时间较对照组长（OR0.639，95%置信区间0.416～0.981）。而PANTHEON研究[11]则显示高剂量的NAC1200mg/d虽然不能减缓至第一次急性加重时间，但能延缓第二次、第三次加重时间，特别是在中度COPD患者身上。
　　综上提示NAC能够减少COPD患者的急性加重，其减少患者急性加重的原因可能是NAC能够通过减少气道分泌，改变黏液性状，减少细菌在气道的定植。同时NAC能修复机体抗病毒反应，减少病毒感染的发生。NAC能够抑制IL-8和胞间粘附分子-1从而阻止中性粒细胞的游走。另外减少急性加重的机制可能还包括：减轻肺过度膨胀、肺气肿，减少溶解酶，减少中心粒细胞和巨噬细胞活性等。
　　3.3 健康相关的生活质量
　　SGRQ（St George’s Respiratory Questionnaire，SGRQ）是用来评估COPD患者的生活质量的调查问卷，分值越低代表COPD患者健康状况越好。早期的研究提示黏液溶解剂可以改善的慢性支气管炎患者的症状。但后来的研究却未显示黏液溶解剂对患者SGRQ评分有积极作用。ZhengJP[19]研究显示羧甲司坦治疗12个月后SGRQ症状部分中，羧甲司坦组减少11.34分，对照组减少3.54分，两者比较差异有统计学意义（P=0.004），但SGRQ总分较基线减少4.06分，对照组减少0.05分，两组差异无统计学意义（P=0.13）。PANTHEON研究[11]也显示高剂量的NAC1200mg/d治疗1年能降低SGRQ的主要症状评分，但SGRQ总分或活动及社会心理影响无统计学差异。据此可以推测NAC能够改善COPD患者的临床症状，但是对患者的活动及社会心理影响改善作用有限。
　　4 剂量依赖性
　　由于NAC的抗氧化应激能力弱，不到GSH抗氧化力的十分之一[13]，NAC抗氧化力具有剂量依赖性，高剂量的NAC才能够更快的达到血浆最大浓度和发挥更好的生物效应。Cotgreave等研究[20]提示低剂量的NAC600/d不能提高健康人支气管肺泡灌洗液中的半胱氨酸和GSH水平。同样Bridgeman等证实给予COPD患者NAC600mg/qd治疗5天，不能提高其血浆GSH水平，但加大NAC剂量至600tid血浆GSH水平可增高[21]。另外有研究提示NAC1200mg/d能够有效减少COPD稳定期患者呼出H2O2水平，而600mg/d治疗者无此作用[22]。Yanfei Shen等发表的系统评价和Meta分析文章[23]，将NAC使用剂量分为低剂量组（NAC≤600mg/d）、高剂量组（NAC>600mg/d），分析提示高剂量组能减少COPD急性加重，而低剂量组则不能，这篇文章也支持我们需要加大NAC的剂量来控制患者的急性加重。 　　5 安全性
　　從目前研究来看，NAC治疗COPD较对照组无明显不良反应。主要的副作用包括胃肠道不适、腹泻，但都很少见。研究中未发现NAC的致死性。有研究显示NAC用量到2800mg/d也能很好耐受[24]。
　　6 小结与展望
　　NAC因具有祛痰作用而被用于临床，后发现其对COPD患者具有抗炎、抗氧化、祛痰、减少细菌定植、抑制蛋白酶活性、改善气道重构作用。临床研究发现NAC对COPD患者的FEV1无明显改善作用，但能够改善小气道功能，减轻肺过度通气，减少患者急性加重，改善患者症状，但因NAC抗氧化能力弱，其作用具有剂量依赖性，临床应用中需要加大药物剂量或者延长给药时间。笔者前期研究发现具有不同的EPHX1基因型的COPD患者在给予大剂量NAC治疗一年后疗效也不同，具有慢及极慢基因活性的COPD患者可能对NAC的治疗获益更多[25]。由此推测EPHX1的基因多态性可能是导致COPD患者给予NAC后出现不同的治疗反应的原因之一。那么是否其他重要氧化抑制酶的基因多态性也同样会影响NAC的疗效，将来需要更多的关于不同种族以及不同抗氧化酶的基因多态性的实验来探寻何种COPD患者能够从NAC的治疗中获益更多。
　　[参考文献]
　　[1] Sadowska AM，Manuel YKB，De Backer WA.Antioxidant and anti-inflammatory efficacy of NAC in the treatment of COPD：discordant in vitro and in vivo dose-effects：a review[J].Pulm Pharmacol Ther，2007，20（1）：9-22.
　　[2] Moldeus P，Cotgreave IA，Berggren M.Lung protection by a thiol-containing antioxidant：N-acetylcysteine[J]. Respiration，1986，50（1）：31-42.
　　[3] Bridgeman MM，Marsden M，MacNee W，et al. Cysteine and glutathione concentrations in plasma and bronchoalveolar lavage fluid after treatment with N-acetylcysteine[J].Thorax，1991，46（1）：39-42.
　　[4] Kasielski M，Nowak D.Long-term administration of N-acetylcysteine decreases hydrogen peroxide exhalation in subjects with chronic obstructive pulmonary disease[J]. Respir Med，2001，95（6）：448-456
　　[5] Yao H，Rahman I.Current concepts on oxidative/carbonyl stress，inflammation and epigenetics in pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease[J].Toxicol Appl Pharmacol，2011，254（2）：72-85.
　　[6] van Overveld FJ，Vermeire PA，De Backer WA.Induced sputum of patients with chronic obstructive pulmonary disease（COPD）contains adhesion-promoting，therapy- sensitive factors[J].Inflamm Res，2000，49（1）：8-13.
　　[7] Riise GC，Qvarfordt I，Larsson S，et al.Inhibitory effect of N-acetylcysteine on adh-erence of Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae to human orophryngeal epithelial cells in Vitro[J].Respir，2000，67（5）：552-558.
　　[8] Wu W，Patel KB，Booth JL，et al.Cigarette smoke extract suppresses the RIG-I-initiated innate immune response to influenza virus in the human lung[J].Am JPhysiol Lung Cell Mol Physiol，2011，300（6）：821-830.
　　[9] ML Rubio，MC Martinmosquero，M Ortega，et al.Oral N-acetylcysteine attenuates elastase-indu-ced pulmonary emphysema in rats[J].Chest，2004，125（4）：1500-1506.
　　[10] Cavarra E，Lucattelli M，Gambelli F，et al.Human SLPI inactivation after cigarettesmoke exposure in a new in vivo model of pulmonary oxidative stress[J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2001，281（2）：412-417. 　　[11] Lundback BLM，Andersson S.Possible effect of acetylcysteine on lung function[J].EurRespir J，1992，5（15）：895.
　　[12] Decramer M，Rutten-van Mo?lken M，Dekhuijzen PN，et al.Effects of N-acetylcysteine on outcomes in chronic obstructive pulmonary disease（Bronchitis Randomized on NAC Cost-Utility Study，BRONCUS）：a randomised placebo-controlled trial[J].Lancet，2005，365（9470）： 1552-1560.
　　[13] Schermer T，Chavannes N，Dekhuijzen R，et al. Fluticasone and N-acetyl-cysteine in primary care patients with COPD or chronic bronchitis[J].Respiratory Medicine，2009，103（4）：542-551.
　　[14] Tse HN，Raiteri L，Wong KY，et al.High-dose N-acetylcysteine in stable COPD：the1-year，double- blind，randomized，placebo-controlled HIACE study[J]. Chest，2013，144（1）：106-118.
　　[15] Stav D，Raz M.Effect of N-acetylcysteine on air trapping in COPD：a randomized placebo-controlled study[J]. Chest，2009，136（2）：381-386.
　　[16] Jin-Ping Zheng，Fu-Qiang Wen，et al.The Pantheon study group.Twice daily N-acetylcysteine 600mg forexacerba-tions of chronic obstructive pulmonary disease（PANTHEON）：a randomised，double-blind placebo-controlled trial[J].Lancet Respir Med，2014，2
　　（3）：187-194.
　　[17] Nowak D，Carati L，Pirozynski M.Long-term administration of N-acetylcysteine reduces the number of acute exacerbation episodes in subjects with chronic obstructive pulmo-nary disease：report of the BREATHE study[J].European Respiratory Journal，1999，14（1）： 381-382.
　　[18] Moretti M，Bottrighi P，Dallari R，et al.Equalife Study Group.The effect of long-term treatment with erdosteine on c-hronic obstructive pulmonary disease：the EQUALIFE study[J].Drugs Under Experimental &Clinical Research，2004，30（4）：143-152.
　　[19] Zheng JP，Kang J，Huang SG，et al.Effect of carbocisteine on acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease（PEACE study）：a randomised placebo- controlled trial[J].Lancet，2008，371（9629）： 2013-2018.
　　[20] Cotgreave IA，Moldeus P.Lung protection by thiol- containing antioxidants[J].Bull Eur Physiopathol Respir，1987，23（4）：275–277.
　　[21] Bridgeman MM，Marsden M，Selby C，et al.Effect of N-acetylcysteine on the concentrations of thiols in plasma，bronchoalveolar lavage fluid，and lung tissue[J]. Thorax，1994，49（7）：670–675.
　　[22] DeBenedettoF，AcetoA，DraganiB，etal.Long-termoral N-acetylcysteine reduces exhaled hydrogen peroxide in stable COPD[J].Pulm Pharmacol Ther，2005，18（1）：41-47.
　　[23] Shen Y，Cai W，Lei S，et al.Effect of High/Low Dose N-Acetylcysteine on Chronic Obstructive Pulmonary Disease：A Systematic Review and Meta-analysis[J].Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease，2014，11（3）：351-358.
　　[24]Dauletbaev N1，Fischer P，Aulbach B，et al.A phase II study on safety and efcacy of high-dose N-acetylcysteine in patients with cystic brosis[J].Eur J Med Res，2009，14 （8）：352–358.
　　[25] Zhang JQ，Zhang JQ，Liu H，et al.Effect of N-acetylcysteine in COPD patients withdifferent microsomal epoxide hydrolase genotypes[J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2015，10（1）：917–923.
转载注明来源:https://www.xzbu.com/1/view-14809098.htm