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运动调节肿瘤微环境的影响及其机制研究

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  摘  要:肿瘤微环境是肿瘤生长“肥沃的土壤”,并且具有高度可塑性,缺氧的肿瘤微环境可以诱导肿瘤细胞代谢方式转变为糖酵解、促进血管生成,增强肿瘤的侵袭性。运动作为一种重要的非药物干预手段可以调节肿瘤微环境,降低肿瘤发生率,但是其分子机制尚不清楚,本文将对有氧运动和高强度间歇运动对肿瘤微环境的影响及其机制做一综述,以期为选择抗肿瘤运动干预方案提供理论基础。
  关键词:肿瘤微环境  高强度间歇运动  有氧运动
  中图分类号:G80-05                              文献标识码:A                       文章编号:2095-2813(2019)03(c)-0013-02
  调查发现[1]2017年美国新增的肿瘤患者数为1688780,肿瘤患者死亡人数高达600920人。2016年[2]的一篇流行病学调查表明:在中国,肿瘤仍是导致死亡的主要因素,严重危害公共健康。随着科学技术的发展,肿瘤研究已有许多重大的突破,但仍然没有大幅度地降低肿瘤的发生率和死亡率。一百多年前,Paget提出肿瘤“种子与土壤”的假说:肿瘤细胞是种子,其发生和转移都依赖于周围的“土壤”即肿瘤微环境。肿瘤微环境已经成为攻克肿瘤的重要靶点之一。最新研究发现肿瘤微环境与肿瘤沟通的重要因子—外泌体,这为肿瘤微环境的研究提供了新的方向。运动作为一种重要的非药物干预手段,大量研究表明运动可以降低肿瘤发生率和提高肿瘤患者的生存率。Cell Metabolism上的一项研究表明:坚持锻炼的小鼠皮肤癌的发病率降低了61%,在肿瘤体积方面,成年雌性小鼠下降67%,老年雌性小鼠下降53%。但运动防治肿瘤的机制以及临床效果迄今尚未明确。本综述旨在讨论运动作用于肿瘤微环境的机制,为运动防治肿瘤提供理论基础。
  1  肿瘤微环境
  肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)由细胞和非细胞成分组成包括周围血管,免疫细胞,成纤维细胞,肿瘤干细胞和细胞外基质[3]。当肿瘤发生时,免疫细胞都聚集到肿瘤发生的部位,但是免疫细胞抗肿瘤的功能减弱,慢性炎性细胞浸润,调节性T细胞以及骨髓系抑制细胞(MDSCs)聚集。肿瘤微环境中的免疫细胞不仅不能起到抗肿瘤的作用,反而还促进肿瘤生长,肿瘤微环境中的NF-kappaB信号通路持续激活促进肿瘤生长以及抑制免疫细胞激活,从而导致了肿瘤细胞的免疫逃逸[3]。
  肿瘤发生(tumorigenesis)是处于复杂的肿瘤微环境中,肿瘤的持续生长,侵入其他细胞以及转移都需要肿瘤微环境的支持,特别是恶性肿瘤和具有耐药性的肿瘤。肿瘤微环境已经成为肿瘤研究中一个重要的方向,但肿瘤微环境中复杂的细胞交互作用成为研究肿瘤防治的重大挑战。
  2  HIF与肿瘤微环境
  低氧诱导因子(Hypoxia inducible factor,HIF):是由HIF-1α、HIF-2α和HIF-1β/ARNT亚基组成的异质二聚体转录因子[5]。低氧诱导因子(HIF)检测和适应细胞内含氧量,转录激活基因调控氧气稳态和代谢激活。骨髓源性抑制细胞(MDSCs)是肿瘤免疫抑制网络重要主要组成,HIF-1α可以改变肿瘤微环境中MDSCs功能,使其分化为肿瘤相关巨噬细胞[6]。并且HIF-1α/血管内皮生长因子是调节肿瘤微环境血管生成重要的信号通路[7]。综上所述,HIF在肿瘤微环境中起着至关重要的作用。
  3 运动对肿瘤微环境的影响
  3.1 有氧运动对肿瘤微环境的影响
  当肿瘤细胞数量增加,且直径超过1mm时,原有血管中氧的扩散范围已不能满足肿瘤自身生长的需要,从而造成肿瘤的缺氧微环境。McCullough[8]研究发现有氧运动期间,大鼠前列腺移植瘤组织中氧气的运输增加,微血管中的氧分压大幅度提高,血液灌注量和未闭血管的数目增加,微环境缺氧改善。Jones等人[9]研究也发现6周自由跑轮运动后,肿瘤内灌注血管的数量和灌注区域明显增加。从经典运动生理学的角度,可以解释此机制,运动之后心输出量增大,血压升高,运动引起交感神经释放去甲肾上腺素分泌,从而增加对各个组织的血液灌注。肿瘤患者体内肿瘤细胞和间质会分泌相关细胞因子,招募血液中的单核细胞至肿瘤处,常浸润于肿瘤细胞周围的巨噬细胞被称为肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages,TAM),是组成肿瘤微环境的重要部分。TAM分為抗肿瘤M1型和免疫抑制M2型。Rodell等人[10]研究发现向多个肿瘤小鼠模型注射CDNP-R848之后,肿瘤微环境中的巨噬细胞转化为M1表型,从而抑制肿瘤生长。其他研究也发现乳腺癌小鼠进行游泳训练后,运动组表现出更高水平的M1型极化,而安静对照组巨噬细胞更偏向于M2型极化[11]。有氧运动可调节肿瘤相关巨噬细胞的功能和极化分型。在实体肿瘤发展过程中,多种炎症介质持续浸润肿瘤局部,从而维持肿瘤细胞的生物学行为。肿瘤微环境中存在大量的炎症细胞因子,如IL-6、TNF-α等,炎症细胞因子募集炎症细胞聚集于肿瘤,不仅增强炎症效应同时还促进肿瘤细胞生长和转移[12]。研究表明规律地有氧运动可以抑制慢性炎症反应,延缓肿瘤发展,Murphy[13]研究发现:乳腺癌小鼠进行20周跑台训练之后,炎症细胞因子IL-6、MPC-1降低,脾脏重量减轻。综上所述:有氧运动通过增加肿瘤血液供应,改善肿瘤微环境缺氧,促进TAM向M1表型转化,减轻炎症反应从而抑制肿瘤生长以及降低肿瘤侵袭性。   3.2 高強度间歇运动对肿瘤微环境的影响
  高强度间歇运动(HIIT)是一系列重复高强度运动,心率在85%~95%之间,运动期间有短时间的休息和积极恢复期。大量研究表明有氧运动可以调节肿瘤微环境从而抑制肿瘤生长,但是越来越多研究发现高强度间歇运动具有良好的抗肿瘤作用。从抗炎方面来讲,研究发现12周的高强度间歇运动比中强度间歇运动能显著的影响心力衰竭的血浆中IL-6[14]。肿瘤持续的炎症反应时活性氧过度表达且反馈上调炎症反应,高强度间歇运动相较于中强度持续运动而言,谷胱甘肽过氧化酶的活性增加从而抵抗活性氧的产生[15]。与此同时,肿瘤患者伴随着胰岛素抵抗增加,有研究表明高强度间歇运动比中强度运动能更好地调节胰岛素抵抗。高强度间歇运动调节胰岛素抵抗的机制是肌肉线粒体的生物合成以及葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)增加。高强度间歇运动可能比传统训练有更多的益处,对肿瘤微环境有着潜在深远的影响。
  4  结语
  虽然肿瘤微环境组成复杂,随着科技的发展已经慢慢揭开了肿瘤微环境神秘的面纱。关于有氧运动改善肿瘤微环境研究较多,且能较清楚地解释有氧运动作用于肿瘤微环境的机制,但是高强度间歇运动对肿瘤微环境影响影响和机制尚不清楚,且已证明肿瘤病人可以安全的进行高强度间歇运动,但是关于高强度间歇运动对肿瘤微环境的影响研究较少,特别是有氧运动和高强度间歇运动对肿瘤微环境影响的对比研究能为运动改善肿瘤微环境筛选更为有效地运动方案。
  参考文献
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  [5] Choudhry H,Harris AL.Advances in Hypoxia-Inducible Factor Biology[J].Cell Metab,2018,27(2):281-298.
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