细胞学检查在不明原发灶恶性腹水诊断的意义

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　　摘要：恶性腹水是许多恶性肿瘤常见临床表现，部分确定为恶性腹水的患者，根据影像学、内镜学等检查有时不能找到原发肿瘤灶，故腹水细胞学检查，尤其是免疫组化分析对恶性腹水肿瘤的诊断及治疗具有非常重要的意义。现介绍无锡市人民医院消化内科收治的一例无法明确肿瘤原发灶的恶性腹水病例，供大家参考。本例患者因“腹胀一月”就诊，腹部彩超提示大量腹水，腹水性质为恶性渗出液，经过腹部CT、内镜及PET-CT检查仍无法明确肿瘤原发灶，最终，通过腹水脱落细胞检查及免疫组化分析确定为腺癌，主要来源于消化道，此细胞学结果具有诊断意义，为腺癌的化疗提供治疗依据。
　　关键词：细胞学检查;恶性腹水;免疫组化
　　【中图分类号】R318.14    【文献标识码】A    【文章编号】2107-2306（2019）03-099-02
　　1.病例摘要
　　患者，男，65岁，因“腹胀一月”于2018年3月10日入住我院消化内科。既往有高血压病史，否认“肝炎、结核、糖尿病”等病史。患者一月来在无明显诱因下逐渐出现腹胀不适，无恶心呕吐、纳差乏力，无发热及盗汗等，3月9日我院腹部B超提示腹腔大量积液，余无异常。入院查体：神清，心肺无异常，腹稍膨，全腹无压痛及反跳痛，未及异常包块，肝脾肋下未及，肝肾区无叩击痛，腹部移动性浊音阳性。入院后血、尿、粪常规及肝肾、凝血功能、肝炎系列、HIV等均无明显异常，血清肿瘤指标AFP、CEA、CYFRA21、NSE、PSA等均正常，CA199：345.40u/ml（<37.00 u/ml），CA125：411.80 u/ml（<37.00u/ml）。3月10日腹腔穿刺行腹水常规、生化、肿瘤指标检查，结果：颜色：黄色，透明度：浑浊，李凡他试验：阳性，有核细胞计数：1120×10^6/L，单个核细胞：65%，多个核细胞：35%，白蛋白：26.7g/L，总蛋白：42.7g/L，LDH：132U/L，ADA：12U/L，葡萄糖： 5.10mmol/L。AFP：1.17ng/mL（<7.00ng/mL），CEA： 26.85ng/mL（<6.50ng/mL），CA199： >1000U/mL（<37.00U/mL），CA125：789.90U/mL（<35.00U/mL），并送腹水培养及细胞学检查。3月11日腹部CT：胃窦壁肿块，大网膜、肠系膜密度增高伴多发点状影，考虑水肿或伴转移可能，建议进一步检查排除胃窦癌可能，血吸虫肠病可能，建议进一步内镜检查排除占位可能，余无异常。3月13日胃镜检查：慢性浅表性胃炎，胃体局部隆起。肠镜检查：直肠浸润性病灶（待病理），升结肠息肉（待病理），血吸虫性肠病表现。3月15日行腹水抗酸杆菌涂片阴性，T-spot检查为阴性。3月16日腹水培养结果为阴性。3月18日胃体隆起灶病理：（胃体粘膜）中度慢性浅表性炎。肠镜病理：（升结肠粘膜）息肉。（直肠粘膜）慢性炎伴陈旧血吸虫卵沉着。3月20日腹水细胞学检查报告：腹水细胞包埋块，免疫组化结果：Ckpan（+），Ck7（+），CEA（+），CA199（+），CK8（+），CK20（-），Calretinin（-），Ck5/6（-），Ki67（-），CDX2（-），Vim（-），D2-40（-），WT1（-），TG（-），TTF1（-），结合形态及免疫组化结果，考虑恶性肿瘤细胞，倾向腺癌。科室内讨论后3月22日行PET-CT检查示腹盆腔系膜内多处FDG代谢增高，结合临床，不排除恶性可能，腹盆腔积液，肠血吸虫病改变。入院期间给予利尿剂及营养支持治疗。患者一般情况可，KPS评分90分。综合分析患者最终诊断为恶性腹水：消化道腺癌。建议患者行化疗治疗，患者放弃治疗自动出院。
　　2.讨论
　　本病例的诊断和治疗涉及临床、影像、内镜及病理等多个学科， 尤其是细胞学诊断及免疫组化分析在对恶性腹水病因诊断及治疗中具有重大的作用。
　　从临床上分析：本患者拟诊“腹水待查”入院，第一步主要对腹水的性质进行鉴别，腹水的性质被分为渗出液和漏出液，目前多数学者认为以SAAG（血清-腹水白蛋白梯度）来进行腹水性质区分，根据SAAG可判断腹水是否来自门脉高压，SAAG ≥ 11（g/L）为高梯度腹水，提示存在门静脉高压，包括：肝硬化、Budd-Chiari综合征 、门静脉血栓形成等， SAAG < 11（g/L）为低梯度腹水，提示为非门静脉高压腹水，包括：恶性肿瘤性、结核性、胰源性、肠梗阻或肠梗塞、结缔组织病等[1]。本病例为低梯度腹水，SAAG < 11（g/L），其腹水CEA、CA199及CA125增高，尤其是CA199>1000U/mL，由此可判断此患者为恶性腹水，提示腺癌可能性大。
　　影像学检查，大部分怀疑恶性肿瘤的患者经过增强CT及PET-CT可以发现肿瘤病灶及是否发生转移，但有部分病理类型的肿瘤，包括低分化腺癌、未分化腺癌、小细胞癌等，通过各种影像学检查难以发现肿瘤病灶。本例患者，分析其腹水性质、血清及腹水肿瘤指标等指标均提示恶性腹水，恶性腹水的病例常见于消化道恶性肿瘤、卵巢癌、淋巴瘤及腹膜原发性恶性间皮瘤等，但经过腹部CT及PET-CT检查未能找到肿瘤灶。文献报道分析不能找到肿瘤病灶的原因主要包括：（1）较小的肿瘤病灶，如 0.4～1cm的癌灶，行PET-CT检查时可被生理性摄取掩盖、重建时空间分辨率降低而未能发现，而CT、MR及彩超等均需在发生形态学变化时才能发现，微小病灶或仅表现代谢水平异常的病灶往往不能检测到。（2）由于特异性基因改变，仅促进转移至局部或腹腔淋巴结、腹膜等，而不促进原发肿瘤的生长。（3）免疫因素或血管机制破坏原发肿瘤自行消失。[2]
　　所有對恶性腹水患者肿瘤原发灶的诊断，最终依赖于腹水脱落细胞学检查，结合细胞免疫组化检查可确定肿瘤的病理类型，从而为化疗方案提供依据。临床上癌细胞的检出率不高，约为30%，且检出的癌细胞很难与增生活跃的间皮细胞鉴别，腹膜间皮细胞受到炎症刺激，在腹水中很容易出现增生、核增大，染色质浓染，出现异型性，与腺癌细胞相似，难以辨别[3]。此时，通过免疫组化分析，可以有助于判断肿瘤的起源，正如本病例检查到的，Ckpan，即广谱细胞角蛋白，主要标记角化上皮和复层鳞状 上皮，主要用于诊断鳞癌、腺癌、移形细胞癌、小细胞癌、间皮瘤等，文献报道对腺癌最敏感的抗体是Ckpan。 CEA，即癌胚抗原，主要用于标记上皮性肿瘤，尤其是腺上皮来源的腺癌， CEA在腺癌中的敏感性为88.89%，特异性近100 %，在间皮中的无表达，故本病例中CEA（+）可排除恶性间皮瘤。CK5/6，即细胞角蛋白5/6，是一种高分子量细胞角蛋白，其主要在间皮细胞中表达，腺上皮细胞中不表达，故常用于间皮瘤和腺癌的鉴别。 Calretinin是一种在正常间皮细胞和间皮瘤 中均有表达的钙结合蛋白，对间皮细胞来源的恶性肿瘤诊断率较高，达90%。vimentin是一种存在于间质来源 的细胞内的中间丝蛋白，大部分间皮恶性肿瘤均表达vimentin，而在分化差的腺癌 中很少表达[4]。 结合免疫组化结果，可排除来源于腹膜间皮，确诊为腺癌，且主要来源于消化道，并可确定化疗方案，本例患者拒绝进一步治疗并自动出院。
　　总之，对恶性腹水患者肿瘤原发灶的诊断依赖于临床、影像学、内镜学等多个学科的综合分析，而细胞学检查具有非常重要的诊断价值，并为进一步肿瘤治疗提供依据。
　　参考文献
　　[1] 邵建国，罗蕾蕾，陈琳，等. 多项腹水指标Iogistic回归模型对腹水性质的鉴别诊断价值[J].胃肠病学，2012，17（3）：156-160.
　　[2] 赵铭，王娟，田蓉蓉，靳宏星. 18F-FDGPET/CT在寻找不明原发灶肿瘤患者原发灶中的价值[J].中国医学影像学杂志，2012，20（6）：468-470.
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