卵泡输出率的应用研究

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　　摘要：目前卵巢反应性的预测指标包括AMH、抑制素B、年龄、窦卵泡、基础性激素、卵巢敏感性（OSI）、卵泡敏感性（FSI）等，而这些指标在预测卵巢对外源性促性腺激素（Gn）的反应存在一定的局限性。在近年生殖医学预测IVF/ICSI妊娠结局及卵巢反应性的相关研究中，提出卵泡输出率（FORT）是一个客观、较新且热门的指标。控制性超促排卵（COH）个体化治疗方案的制定在治疗各种不孕症的过程中具有重要的意义，可以通过FORT评估每个患者卵巢反应性来制定合适的COH方案，从而改善妊娠结局。本文就FORT在卵巢低反应、多囊卵巢综合征（PCOS）、子宫内膜异位症（EMs）、不明原因不孕症、高龄及肿瘤患者对卵巢反应性及IVF/ICSI妊娠结局的相关性研究进行综述。
　　关键词：卵泡输出率;卵巢反应性;妊娠结局
　　中图分类号：R321-33                                文献标识码：A                                DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.16.008
　　文章编号：1006-1959（2019）16-0023-04
　　Abstract：Current predictors of ovarian response include AMH， inhibin B， age， antral follicles， basal hormones， ovarian sensitivity （OSI）， follicular sensitivity （FSI）， etc. These indicators have certain limitations in predicting the response of ovarian to exogenous gonadotropin （Gn）. In recent years， reproductive medicine predicts IVF/ICSI pregnancy outcomes and ovarian response studies; it is proposed that follicle output rate （FORT） is an objective， relatively new and popular indicator. The development of controlled ovarian hyperstimulation （COH） individualized treatment programs are of great significance in the treatment of various infertility. It can be used to determine the ovarian response of each patient by FORT to develop a suitable COH program to improve pregnancy outcomes. . This article relates to the relationship between FORT in ovarian hyporesponsiveness， polycystic ovary syndrome （PCOS）， endometriosis （EMs）， unexplained infertility， advanced age and tumor patients with ovarian response and IVF/ICSI pregnancy outcomes. The study was reviewed.
　　Key words：Follicle output rate;Ovarian response;Pregnancy outcome
　　在生殖醫学中不孕症是一个热门话题，受不孕症影响的夫妇数量在日益增加。随着我国二孩政策的开放，寻求生育治疗的妇女激增。辅助生殖技术（ART）是治疗不孕症的关键手段，包括体外受精（IVF）/胞浆内单精子注射（ICSI）-胚胎转移（ET）。其中需要在控制性超促排卵（COH）后获得高质量的卵子是其重要环节，而能否募集到足够数量的高质量卵子的关键是卵巢反应性的高低[1-3]。以往的研究者通常根据患者的血清基础卵泡刺激素（bFSH）、基础窦卵泡数（AFC）、血清抗苗勒管激素（AMH）、年龄以及既往促排的治疗史等因素综合评价或预测患者卵巢的反应情况或储备能力及妊娠结局[4，5]，但仍然对预测卵巢反应性和妊娠结局存在一定局限性。因此近年来提出一个新的预测指标-卵泡输出率（FORT）。本文就FORT的概念以及在卵巢反应性及COH过程中的应用作一综述，以期为临床治疗提供参考。
　　1卵泡输出率概述
　　Genro VK等[6]在2011年提出FORT的概念，即在COH过程中，使用外源性促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）进行垂体降调节，降调达标后使用阴道B超监测AFC（直径3～8 mm），根据个体情况调整Gn用量直至人绒毛膜促性腺激素（HCG）日，阴道B超监测成熟卵泡数（PFC：卵泡直径16～22 mm），两者比值即为FORT[7，8]（FORT=PFC/AFC×100%）。Rehman R等[9]研究表明，体重指数与优质胚胎呈负相关，FORT与优质胚胎高度正相关。Hanoch J等[10]研究表明，一些常规的卵巢储备评价指标并不影响FORT，如基础FSH、基础E2、年龄、AFC。这提示随着卵巢的老化，AFC并不会失去对FSH反应性。有研究发现[11]，在预测卵巢反应性及妊娠结局方面FORT优于其他指标。 　　2 FORT在卵巢反应性及COH过程中的应用
　　2.1卵巢反应性  COH是辅助生殖技术的关键步骤，通过给予外源性Gn刺激卵泡发育和增加募集的卵母细胞数量来实现[12]。卵巢反应性是指在控制性卵巢刺激过程中，卵泡对外源性Gn的反应性，主要由卵巢储备能力即卵母细胞质量及数量所决定[13]。在临床上，卵巢反应性有效的评估、选择合适的促排方案最终获取理想的获卵数，对提高IVF/ICSI-ET的成功率有较大的帮助。预测卵巢反应性常用的指标有：AFC、AMH、bFSH、基础E2、年龄、PFC等[14，15]。邢阿英等[16]通过研究卵巢敏感性（OSI）、卵泡敏感性（FSI）与卵巢反应性及妊娠结局的相关性，结果表明OSI及FSI较FORT能更好预测卵巢反应性，但前两者国内外的相关研究较FORT少，需更多的研究进一步验证。Hayes E等[17]在小鼠实验中表明，高AMH水平可能影响卵巢对外源性Gn的反应性。聂玲等[18]研究表示，AMH及FORT对IVF-ET的卵巢妊娠率无直接影响，随两者增加患者累积妊娠率可能增加，但卵巢过度刺激综合征（OHSS）发生率也随之增加。但ART是个连续用药周期及监测过程，因单一指标的局限性，无法对辅助生殖结局做出准确的预测[19]。而FORT能结合COH周期两个关键节点AFC和PFC，同时能反应出对外源性FSH的反应及成熟卵母细胞的质量，FORT值可做为反映卵巢中卵泡发育潜能的量化指标，也可作为不孕患者卵巢反应性及妊娠结局的预测指标[20，21]。
　　2.2 FORT与卵巢低反应  在生殖医学中，克服受控刺激卵巢低反应是一个重大挑战，其表现为FORT较低。Alviggi C等[22-24]研究卵巢低反应的发生机制，结果表示具体的病理生理学机制尚未完全清楚，其研究支持卵巢低反应与Gn及其受体多态性相关。除了基因型特征，环境污染和氧化应激可能也参与了卵巢低反应的发病机制。FSHR多态性可能损害卵巢对外源性促性腺激素的反应[23]，氧化应激和活性氧（ROS）等过多的自由基可能影响卵母细胞、精子和胚胎的质量及其环境[25]，从而对IVF的结局产生负面影响。有研究发现，接受ART治疗的女性卵泡液中多氯联苯（PBC）的水平与卵巢对ART的反应呈显著的负相关，苯的毒性作用导致转导FSHR的不足，其他污染物也与试管婴儿卵巢反应受损有关[26-28]。
　　另有研究表示，卵巢低反应患者COH过程中添加外源性黄体生成素（LH）可改善着床率及活产率，并显著降低FSH总用剂量，36～39岁女性表现更明显[29，30]。科里夫利罗平阿尔法是一种新的分子，类似于FSH，与日常促性腺激素相比，具有更持久的卵泡刺激活性[31]。不同的研究已经测试了它在POR中的有效性，但结果相互矛盾，这可能是与患者特征的异质性有关。Andrisani A等[32]与Griesinger G等[33]研究发现，AFC>5个及FOR的患者中科里夫利罗平阿尔法替代日常促性腺激素可增加FORT及准确预测了卵母细胞输出和中期Ⅱ卵母细胞数量，也可改善卵巢反应性及妊娠结局。但研究存在一定的局限性，需要前瞻性随机研究及更大的样本量的研究来支持。
　　2.3 FORT与多囊卵巢综合征  FORT是预测多囊卵巢综合征（PCOS）患者IVF/ICSI卵巢反应性及妊娠结局的一项客观指标，不依赖bFSH、bE2、AFC、年龄等，在对PCOS患者的卵巢反应性及妊娠结局均有较准确的预测[3]。有研究表明[8-10]，FORT可以用来预测IVF中卵巢反应性及妊娠结局;且FORT值越高，妊娠结局越好[34]。另有研究结果表示[20]，在PCOS患者中FORT值获得更好的优质胚胎率及卵巢反应，且FORT不被年龄因素所影响。因此，FORT可以客观地反映PCOS患者卵巢对外源性Gn的反应性，且对妊娠结局的预测有一定价值[35]。
　　2.4 FORT与子宫内膜异位症  子宫内膜异位症（EMs）能影响女性生殖及早期胚胎发育的各个过程，包括排卵、受精、胚胎发育及着床等[36]。Mekaru K等[37]发现，Ⅰ、Ⅱ期EMs患者IVF-ET的Gn用量增加，优胚率、妊娠率及活产率均降低。冷金花等[36]研究发现，在EMs患者中，高FORT值获卵数及优胚率高。张群芳等[38]研究结果认为，EMs患者在高FORT值组对外源性Gn反应良好，并且获卵数、优胚率、种植率及临床妊娠率更高，表明卵巢反应性更好。因此，EMs患者IVF-ET中评价卵巢反应性、指导超促排卵方案的个体化治疗及剂量制定，FORT是更客观的临床指标。
　　2.5 FORT与不明原因不孕  国家健康与临床特异性研究所（NICE）关于不孕症的指南建议：患有不明原因不孕症的妇女自然试孕两年，如果在此期间未成功怀孕，则应考虑ICSI或IVF助孕[39]。Hassan A等[40]等研究结果表明，FORT值高者有更高的PFC、MII卵母细胞、受精卵母细胞数、受精率、可用于转移的胚胎总数及临床妊娠率。
　　2.6 FORT与高龄不孕  随着女性年龄的增加将发生如下变化，如卵泡池内的窦卵泡数逐渐减少、卵细胞质量下降、染色体变异率增加及性激素水平波动大等[7，41]。在COH过程中，发现超过50%的高龄女性出现卵巢低反应性[42]，早发LH高峰也是高龄女性妊娠结局不良影响因素。与微刺激方案、拮抗剂方案及自然周期相比，高孕激素状态下排卵（PPOS）方案不仅可以抑制高龄女性POR患者早发的LH高峰，而且可以增加FORT及改善妊娠结局[43，44]。刘寒艳等[41]在研究中发现，年龄≤34岁的妇女较年龄≥35岁妇女采用较低Gn起始剂量就能获得较理想的获卵数、着床率、妊娠率及较好的助孕结局。因FORT自身的局限性使其在预测高龄不孕人群种植率及妊娠率等助孕结局指标尚需要更多的研究。
　　2.7 FROT与肿瘤患者的生育力评估  年轻癌症患者的生育能力保存（FP）已经成为一个急需解决的问题[45]。实际上，已经开发了许多FP技术以使癌症幸存者能够提高其在愈合后成为遗传亲本的可能性。尽管卵巢组织冷凍保存有所改善，但在癌症之前COH治疗仍然是最成熟和最有效的保持女性生育能力的方法[46，47]。Soniqo C等[45]在PF与乳腺癌（BC）及霍奇金淋巴瘤（HL）的研究结果发现，FORT可以评价癌症患者COH过程中卵巢反应性。 　　3总结
　　FORT是不受患者一般资料影响且全程能通过阴道B超监测的预测卵巢反应性及妊娠结局指标。但是FORT需要经过一次或者多次COH才能得出结果，与年龄、AFC、AMH等预测卵巢反应性相比，治疗周期长及花费昂贵。目前FORT在国内外研究较少，且研究对象的样本量也相对较少，有待更多研究者的探索及进一步验证。
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　　收稿日期：2019-5-19;修回日期：2019-5-29
　　編辑/杜帆
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