儿童泌尿系感染定位诊断指标研究

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　　摘要：小儿上尿路感染发病年龄小，多伴有发热症状，膀胱刺激征不明显，早期不易识别，且容易反复发作，严重者可并发急性肾损伤及肾瘢痕形成，目前儿童泌尿系感染的定位诊断指标包含血CRP、PCT;尿NAG、NGAL、β2-mG;影像学检查包括99mTc-DMSA、肾脏增强CT、肾脏DWI。其中，尿NGAL对定位诊断具有较高的敏感度及特异度;肾DWI检查应用前景广阔，但金标准仍为99mTc-DMSA，本文就上述定位诊断指标进行综述。
　　关键词：泌尿系感染;降钙素原;尿中性粒细胞明胶酶相关脂质转运蛋白;肾静态显像
　　中图分类号：R726.9                                文献标识码：A                                  DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.23.012
　　文章编号：1006-1959（2019）23-0045-03
　　Study on the Location Diagnosis Index of Urinary Tract Infection in Children
　　LIU Yan
　　（Department of Nephrology，Tianjin Children's Hospital，Tianjin 300074，China）
　　Abstract：The incidence of upper urinary tract infection in children is small， with fever symptoms， bladder irritation is not obvious， early identification is not easy， and it is easy to recurrent， severe cases can be complicated by acute kidney injury and renal scar formation， the current diagnosis of urinary tract infection in children The indicators included blood CRP， PCT; urinary NAG， NGAL， β2-mG; imaging examination included 99mTc-DMSA， renal enhanced CT， and renal DWI. Among them， urinary NAGL has high sensitivity and specificity for localization diagnosis; renal DWI examination has broad application prospects， but the gold standard is still 99mTc-DMSA. This paper reviews the above-mentioned localization diagnostic indicators.
　　Key words：Urinary tract infection;Procalcitonin;Urinary neutrophil gelatinase-associated lipid transporter;Renal static imaging
　　泌尿系感染（urinary tract infection，UTI）的嬰幼儿患病率在男婴和女婴中分别为3.3%和6.5%[1]。约60%的婴幼儿尿路感染伴有不同程度的发热症状，并反复发作，严重者出现肾瘢痕，增加了继发性高血压和慢性肾功能不全的的风险[2]。因此，上尿路感染（upper urinary tract infection，UUTI）的及早识别至关重要。目前，诊断儿童上尿路感染的金标准仍为肾静态显像[3]，此外，血C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、降钙素原（procalcitonin，PCT）、尿中性粒细胞明胶酶相关脂质转运蛋白（urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）、N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶（N-acetyl-β-D-glucosaminidase NAG）、尿β2微球蛋白（β2-microglobulin， β2-mG）以及肾脏增强CT、肾脏DWI也在泌尿系感染定位诊断中具有一定意义，本文就泌尿系感染定位诊断指标综述如下。
　　1生物标志物指标
　　1.1血CRP  CRP是机体受到微生物入侵或组织   损伤等炎症性刺激时肝细胞合成的急性时相蛋白，是能与肺炎链球菌荚膜C-多糖体发生反应的一   种蛋白质。正常健康人血清CRP含量极低，但在感染、心肌梗死、炎症或组织损伤时显著升高，其升高程度反映炎症程度的轻重或炎症组织的活动性，从而可以作为判断感染严重程度的指标[4]。有研究发 现[5，6]，急性上尿路感染患儿血清CRP 水平较其他感染性疾病明显升高，对诊断急性上尿路感染具有重要的意义。
　　1.2 PCT 血PCT是一种降钙素前肽物质，由116个氨基酸组成的短肽，主要由健康人体的甲状腺C细胞产生，在细菌感染期间，PCT可以直接由微生物毒素产生，或间接通过体液因子或细胞介导的宿主反应产生。正常生理条件或当人体为病毒感染时，PCT几乎检测不到，但当机体产生细菌内毒素时，PCT会迅速升高，并且和感染程度呈正相关[7]，PCT在细菌感染疾病早期的预测能力或诊断参数优于CRP[8]，马华兰等[9]研究显示，在泌尿系感染患者中血PCT、CRP和WBC的AUC分别为0.930、0.789和 0.657，表明PCT在预测UUTI方面明显优于CRP和WBC。另有一项纳入18个研究中心831例上尿路感染和651 例下尿路感染的Meta分析研究结果  显示血PCT的诊断临界值为0.5 μg/L时，AUC为0.86[10]。Ba？觡uelos-Andrío L等[11]研究报道血PCT为0.285 μg/L时，诊断儿童UUTI的AUC为0.731。曾有学者报道对于发热性尿路感染患儿，血CRP≥  30 mg/L时，诊断上尿路感染的AUC为0.836[12]。但是除细菌感染外，心肌梗死、手术、外伤等均可导致血清CRP升高。因此，血清CRP水平在诊断感染性疾病时其特异性较低，PCT作为特异性更强的炎  症指标，在泌尿系感染定位诊断中的应用较CRP更广泛。 　　1.3 NGAL  NGAL是人脂质运载蛋白家族中的一个成员，是分子质量仅为25 ku的小分子蛋白质，以共价键与人类中性粒细胞的明胶酶相连，在正常肾组织中，NGAL呈低水平表达，当脓毒症或缺氧缺血性疾病等引发肾小管上皮细胞损伤时，NGAL的表达在髓袢升支粗段、远端小管及集合管处明显增加，目前认为其是急性肾损伤早期预测最有效的生物学指标[13]。宋少娜等[14]研究显示，上尿路感染组患儿尿NGAL水平高于下尿路感染组，尿NGAL最佳临界值为473 μg/L时，诊断APN的敏感度为82%，特异度为97.7%，AUC为0.963（95%CI：0.933～0.993），提示具有较高的诊断价值。
　　1.4 NAG  NAG是一种存在于溶酶体内的酸性水解酶，其分子量约为140000 d，NAG存在于人体所有组织中，其中肾脏近曲小管中含量最高。正常尿液中NAG含量极微，因此NAG在尿中相对稳定。当肾脏近曲小管的功能受到损伤时，尿液中NAG的活性明显增高，且较其它尿酶增高出现更早，是反应肾小管损伤的迅速而敏感的指标[15]。国内学者曾用血清胱抑素C（cystatinC，CysC）联合尿NAG诊断系统性红斑狼疮伴早期肾损伤，其最佳灵敏度（94.29%）和特异度（73.91%）优于血清CysC或尿NAG的单独检测[16]。因此，24h尿NAG 可作为诊断早期肾损伤的敏感指标，并可以作为上尿路感染的定位诊断指标之一。
　　1.5 β2-mG  β2-mG是临床上常用的早期肾小管损伤检测指标，是Ⅰ型HLA抗原轻链蛋白，其分子量为11800 d，存在于体内所有有核细胞胞膜上，正常人β2微球蛋白产生量大约为150～200 mg/d，几乎全部从肾小球滤过，正常的血液浓度仅为1～2 mg/L。滤过的β2微球蛋白约99.9%被近端小管上皮细胞重吸收并在细胞内被溶酶体进一步分解，因此正常人尿液中含量很低。在病理状态下，肾小管受到损害时，β2-mG可显著增加，可作为肾小管损伤的敏感指标，在临床上应用广泛[17]。
　　2影像学检查
　　2.1肾静态显像  肾静态显像（99mTc-DMSA）的原理是显影剂在肾小球滤过后经肾小管重吸收，并结合近端亨氏襻粗段和肾小管细胞，最终显示肾脏轮廓。急性上尿路感染时，因肾实质局部缺血和肾小管功能障碍，导致机体的肾实质对放射性核素摄取减少，从而出现异常的影像表现。其影像的典型表现呈现单个或多个局灶的放射性减低区或缺损区，也可呈弥漫的放射性稀疏伴外形肿大，但不伴有容量丢失。有学者从组织病理学角度研究发现[18]：99mTc-DMSA肾静态显像在肾损害的敏感度为92.1%，特异度为93.8%，而B超检查在肾损害的敏感度为74.3%，特异度仅达56.7%。目前99mTc-DMSA肾静态显像仍然是泌尿系感染定位诊断的金标准[19]。
　　2.2肾脏增强CT  CT增强检查较B超敏感度（86.8%）及特异度（87.5%）都高，是当前非妊娠女性诊断与评价上尿路感染的放射学金标准[20]。UUTI根据病变范围分为局灶型和弥漫型，其炎性改变是沿肾血管或肾小管在肾实质内呈“放射”状或“扇”形分布，因此，UUTI的病灶典型者多呈“楔”形，其次条纹征、肾周浸润有助于急性炎症的诊断，这种改变与肾组织炎性水肿压迫，肾血管痉挛造成血流减少，导致肾脏灌注减低有关。病程较长者肾周筋膜可增厚，甚至进展为肾周脓肿或肾脓肿。不典型者表现为肿块状病灶，主要为类圆形或圆形，病灶边缘光滑，类似肾肿瘤，病理检查呈现炎症性的坏死组织，故增强CT的表现还要和肾癌、肾外伤和肾梗死等疾病鉴别。
　　2.3肾脏DWI  近年有研究表明应用MRI诊断急性肾盂肾炎的敏感度及特异度与肾脏增强CT相近，但增强CT由于存在电离辐射并需注射碘对比剂而应用受限，且上尿路感染好发于婴幼儿，静脉穿刺困难，影响了增强CT检查的实施。肾脏DWI技术具有成像速度快、对运动不敏感且无需注射对比剂等优点，可以无创地反映活体组织或器官的功能状态，而且可以通过测量表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）值对功能状态进行定量评估。DWI技术逐渐成为上尿路感染影像评估的研究热点[21]。DWI主要反映水分子扩散运动，而水的转运为肾脏的主要功能之一，因此，可通过肾脏DWI及ADC值测量来综合评价肾脏微血管灌注及水分子扩散。Rathod SB等[22]对42例上尿路感染患者分别行CT平扫、增强扫描及DWI用来比较3种不 同成像方法在诊断上尿路感染疾病上的敏感度， 结果显示CT平扫敏感度为 66.7%，CT增强检查 的敏感度为88.1%，而DWI技术的敏感度为95.3%。但其它一些肾脏疾病如肾肿瘤、肾动脉狭窄及肾功能不全时，其ADC值均会降低，因此不能通过单纯DWI技术鑒别上泌尿系感染与肾肿瘤、肾动脉狭窄等[23，24]。Vivier PH等[25]对39例上泌尿系感染行GE-MRI及DWI检查，以GE-MRI结果为金标准，计算DWI诊断上泌尿系感染的敏感度及特异度，并评价两种成像方法在诊断上泌尿系感染上的一致性，结果显示DWI诊断上泌尿系感染的敏感度为100%，特异度为93.5%。GE-MRI与DWI 诊断上泌尿系感染具有较好的一致性，表明DWI是一项诊断上泌尿系感染的有前景的新技术，其优点是可在无辐射及不使用对比剂的情况下做出诊断，尤其适用于儿童。
　　3总结
　　儿童上尿路感染因为早期不易识别，需要更多的客观指标辅助诊断。目前诊断的金标准仍为肾静态显像，但由于发病群体以婴幼儿为主，故具备一定敏感度和特异性的容易为家长们接受的检查方法可能会有一定的应用前景。其中，血PCT是非特异性炎症标志物，需结合尿液生物学指标及影像结果联合诊断上尿路感染。尿液标本留取方便，有多种确定肾小管损伤的检测指标，尿NGAL较其它尿液生物学指标在作为上尿路感染诊断方面具有更强的敏感度和特异度。不需要造影剂的肾DWI在上尿路感染影像诊断方面则极具优势，有望代替肾脏强化CT 辅助泌尿系感染的定位诊断。 　　参考文献：
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　　收稿日期：2019-10-11;修回日期：2019-10-22
　　編辑/肖婷婷
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