阿司匹林对高血压患者心血管疾病一级预防作用的Meta分析

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　　摘要：目的  评价阿司匹林对高血压患者心血管疾病一级预防的作用与风险。方法  计算机网络检索PubMed、Web of Science、Cochrane Library、维普数据库、中国知网、万方数据库、中国生物医学数据库中关于阿司匹林用于高血压患者心血管事件一级预防的相关研究，检索时间范围为建库至2019年9月，提取文献数据、检验发表偏倚后，使用STATA 12.0软件进行Meta分析。结果  阿司匹林用于高血压患者心血管疾病一级预防中能够降低多种心血管事件的发生风险（RR=0.93，95%CI：0.90～0.97，P<0.001）;亚组分析显示，作为一级预防，阿司匹林主要降低非致命性心血管事件的发生风险;对于致死性心血管事件，阿司匹林并没有预防作用;口服阿司匹林组相较于安慰剂组增加了出血风险（RR=1.30，95%CI：1.20～1.40，P<0.001）。结论  阿司匹林用于高血压患者心血管事件的一级预防确实能够降低非致命性心血管事件的发生风险，但阿司匹林在发挥该作用的同时会诱发出血风险。
　　关键词：高血压;阿司匹林;一级预防;心血管事件;出血风险
　　中图分类号：R54                                   文献标识码：A                                   DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.02.018
　　文章编号：1006-1959（2020）02-0066-04
　　Abstract：Objective  To evaluate the effect and risk of aspirin on primary prevention of cardiovascular disease in patients with hypertension. Methods  A computer network was used to retrieve related research on primary prevention of cardiovascular events in patients with hypertension from PubMed， Web of Science， Cochrane Library， Weipu database， CNKI， Wanfang database， and Chinese biomedical database. The database was built until September 2019. After extracting literature data and checking publication bias， STATA 12.0 software was used for meta-analysis. Results  Aspirin can reduce the risk of various cardiovascular events in primary prevention of cardiovascular disease in patients with hypertension （RR=0.93， 95%CI：0.90～0.97，P<0.001）; subgroup analysis shows that as a primary prevention Aspirin mainly reduces the risk of non-fatal cardiovascular events; aspirin has no preventive effect on fatal cardiovascular events; oral aspirin group increased bleeding risk compared to placebo group（RR=1.30，95%CI： 1.20～1.40，P<0.001）. Conclusion  Aspirin for primary prevention of cardiovascular events in patients with hypertension can indeed reduce the risk of non-fatal cardiovascular events， but aspirin can induce bleeding risk while playing this role.
　　Key words：Hypertension;Aspirin;Primary prevention;Cardiovascular events;Bleeding factor
　　阿司匹林對心血管事件的发生具有二级预防作用[1，2]。高血压患者往往伴随着更高的血管病变风险，但能否将阿司匹林用于高血压患者心血管疾病的一级预防，其获益与风险情况有待进一步研究证实。研究显示[3，4]，对于高血压患者，阿司匹林的使用能降低心血管事件的发生风险，但却伴随着出血风险的增加。如何平衡获益与风险，使得阿司匹林在心血管事件一级预防中的应用受到广泛关注，且目前其在该方面的应用仍存在争议。鉴于此，本研究对阿司匹林用于高血压患者心血管事件一级预防的相关研究进行Meta分析，旨在评估阿司匹林对高血压患者心血管事件一级预防的益处和风险，现报道如下。 　　1资料与方法
　　1.1文献获取  采用计算机网络检索PubMed、Web of Science、Cochrane Library、维普数据库、中国知网、万方数据库、中国生物医学数据库等中英文数据库，检索时限从建库至2019年9月。中文检索词为“阿司匹林”“阿斯匹林”“高血压”“心血管疾病”“预防”;英文检索词为“aspirin”“hypertension”“cardiovascular events”“prevention”。检索有关阿司匹林用于高血压患者心血管事件一级预防的相关研究。
　　1.2纳入与排除标准  纳入标准：①研究设计为阿司匹林用于高血压患者心血管事件一级预防的随机对照试验;②干预组为口服阿司匹林，实验组为口服安慰剂;③结局指标：有效性结局指标（致命性心血管事件和非致命性心血管事件）和安全性结局指标（大出血事件和轻微不适事件）;排除标准：①综述、病例报道等;②结局指标不完善;③重复研究;④研究数据不完整。
　　1.3资料提取  由2名研究者独立进行文献提取，通过阅读文献标题以及摘要剔除不符合要求的文献，根据纳入与排除标准仔细阅读文章，筛选出符合标准的文献。数据提取：研究名称、发表杂志、随访时间、研究样本量、目标人群、药物口服剂量及结局指标。
　　1.4文献质量评价  采用Jadad质量评分表对纳入的RCT研究进行质量评价。
　　1.5统计学方法  采用STATA 12.0软件进行Meta分析。相对危险度（risk ratio，RR）为效应资料分析计数资料，并提供95%的置信区间（95%CI）。采用I2评估纳入文献的异质性：P>0.05时，提示各项研究之间不存在异质性，采用固定效应模型进行分析;P<0.05时提示存在异质性，根据I2判断异质性大小，并进行原因查找，若无法找出造成异质性的原因，则采取随机效应模型进行合并分析。
　　2结果
　　2.1文献基本特征及质量评价  共获得2172篇文献，去除不合格文献后剩余117篇，筛选标题和摘要后保留了16篇可能符合条件的研究，对16项研究进行全文筛选后，因资料不完善排除了2项研究，以及3项非高血压人群的研究。最终纳入11项RCT研究[5-15]。入选文献的基本特征见表1，11项RCT研究的Jadad质量评分均≥3分，为高质量研究。
　　2.2 Meta分析结果
　　2.2.1阿司匹林用于高血压患者心血管疾病一级预防的获益与风险总体Meta分析  阿司匹林抗血小板治疗用于高血压患者能够降低多种心血管事件的发生风险（RR=0.93，95%CI：0.90～0.97，P<0.05），见图1;同时，口服阿司匹林增加了患者出血事件的发生风险（RR=1.30，95%CI：1.20～1.40，P<0.05），见图2。
　　2.2.2阿司匹林用于高血压患者心血管疾病一级预防的有效性分析  阿司匹林用于预防高血压患者心血管事件的一级预防，可以降低非致命性心血管事件的发生风险（RR=0.94，95%CI：0.90～0.98，P<0.05），见图3;在致命性心血管事件的预防方面，阿司匹林组与安慰剂组的效果比较，差异无统计学意义（P>0.05），见图4。
　　2.2.3阿司匹林用于高血压患者心血管疾病一级预防的安全性分析  在不良反应方面，阿司匹林增加了患者的不良反应（RR=1.29，95%CI：1.19～1.41，P<0.05）;同时增加了患者出血事件的发生风险（RR=1.28，95%CI：1.09～1.51，P<0.05），见图5、图6。
　　2.3发表偏倚  漏斗图检查未发现发表偏倚的证据（P=0.087），见图7。
　　3讨论
　　高血压是心血管疾病最主要的危险因素之一，合理的抗血小板治疗对降低缺血性心脑血管疾病的发生具有重要意义。阿司匹林是防治血栓的常用药，其对血小板聚集有抑制作用，能阻止血栓形成，临床上常用于预防短暂脑缺血发作、心肌梗死、人工心脏瓣膜和静脉瘘或其他手术后血栓的形成。研究表明，阿司匹林作为心血管事件的二级预防具有一定的价值，但阿司匹林作用于高血压患者心血管事件的一级预防方面仍存在争议，主要在于阿司匹林可能引发的出血风险。虽然阿司匹林有助于预防可导致梗死或中风的血栓的形成，但长期服用会导致出血，出血部位因个人情况而有所不同。
　　本次研究发现，口服阿司匹林相较于安慰剂确实可以降低心血管事件的发生风险，但仅仅能够降低非致命性的心血管事件的发生风险，对于致死性的心血管事件，其预防效果并不确切。同时，相较于安慰剂，阿司匹林可增加高血压患者的不良反应及出血风险。对于尚未出现血管病变的高血压患者，使用阿司匹林进行心血管事件的一级预防，非但不能有效的降低致死致残性心血管事件的发生，还可能导致该类人群出血的风险升高。因此，尽管在降压药中添加阿司匹林的成本很低，但是其带来的副作用可能是致残，甚至是致命的。
　　在一级预防过程中，约50%的患者出血部位為消化系统。相关研究表明[16，17]，长期规律的口服质子泵抑制剂能够降低相关出血事件的发生，但同时使用阿司匹林和质子泵抑制剂的成本和获益仍然需要大量的研究来衡量。因此，结合本次研究（ASCEND、ASPREE和ARRIVE），在许多情况下，并不建议将阿司匹林用于一级预防，仅仅在一些存在极高心血管疾病风险且充分评估出血风险的患者中考虑加用阿司匹林。此外，应像重视疫苗安全性一样，药品安全在大型公共卫生指南中尤为重要，必须有充分的证据表明其益处远大于风险，且其可能产生的副作用是可控的。本研究结果说明阿司匹林可能是一种有效、廉价的血栓性疾病的治疗和预防药物，但其作为高血压患者心血管事件的一级预防，副作用超出了其所能够带来的有利结局，对于尚未出现心血管疾病的患者来说，阿司匹林的预防作用并不足以抵消其带来的副作用。 　　綜上所述，不建议将阿司匹林用于高血压患者心血管事件的一级预防，在心血管风险较高，出血风险不高的情况下，可考虑选择阿司匹林。本研究尚存在一些不足之处，纳入人群人种不同，对阿司匹林的反应可能不同，可能影响结果的可靠性;受原始数据限制，本研究未对性别、年龄进行分析，未能更加细致的评价不同性别及年龄间人群对阿司匹林的反应，有待进一步证实该结论。
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　　收稿日期：2019-11-13;修回日期：2019-12-16
　　編辑/成森
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