糖尿病心肌病病理机制研究

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　　摘要：糖尿病心肌病（DCM）是糖尿病严重并发症之一，包括DCM在内的心血管并发症占糖尿病死亡的80%以上。了解其病理机制对预防和治疗DCM至关重要。目前已有大量的研究表明，DCM具有高血糖、胰岛素抵抗、底物代谢异常、晚期糖基化终末产物蓄积、PKC及PPAR信号激活、氧化应激、钙稳态障碍、线粒体功能障碍等病理生理机制。本文主要就DCM发生和进展中所涉及的病理生理机制以及结构改变作一综述。
　　关键词：糖尿病;糖尿病心肌病;结构改变;病理机制
　　中图分类号：R587.2                                  文献标识码：A                                DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.02.012
　　文章编号：1006-1959（2020）02-0043-04
　　Abstract：Diabetic cardiomyopathy （DCM） is one of the serious complications of diabetes，and cardiovascular complications including DCM account for more than 80% of diabetes deaths.Understanding its pathogenesis is critical to prevent and treat DCM.A large number of studies have shown that DCM has pathologies such as hyperglycemia，insulin resistance，abnormal substrate metabolism，accumulation of advanced glycation end products， PKC and PPAR signal activation，oxidative stress， calcium homeostasis，and mitochondrial dysfunction Physiological mechanism.This article reviews the pathophysiological mechanisms and structural changes involved in the occurrence and progression of DCM.
　　Key words：Diabetes;Diabetic cardiomyopathy;Structural changes;Pathological mechanism
　　据估计，2017年全球有4.51亿糖尿病患者，预计到2045年将增至6.93亿[1]。大约75%的糖尿病患者死亡是由心血管疾病（CVD）引起[2]。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者的心血管疾病患病率和死亡率均有所增加。这种增加的心血管疾病风险是由于糖尿病导致的微血管和大血管并发症引起的，通常当伴随有高血压、血脂异常、神经激素和炎症机制的激活等其他心血管疾病风险因素时，可更快的导致更严重和更广泛的动脉粥样硬化性疾病，从而进一步引起心力衰竭[3]。临床对这种糖尿病直接影响心肌的疾病过程，增加了一个叫做“糖尿病心肌病（DCM）”的定义。为更好的预防和治疗DCM，了解其病理机制至关重要。因此，本文就DCM发生和进展中所涉及的病理生理机制以及结构改变作一综述。
　　1 DCM的定义
　　DCM被定义为独立于冠心病、高血压和其他心脏疾病引起的室性舒张和收缩功能障碍[4]。DCM的病因包括糖尿病的两个主要缺陷，即胰岛素抵抗（IR）和高血糖引起一系列特异性的心肌细胞异常。IR和高血糖症被认为可触发一系列最终导致心脏功能损害的代偿性和失代偿性反应。
　　2 DCM的病理生理学
　　2.1底物代谢异常  糖尿病和胰岛素抵抗的主要异常情况之一是游离脂肪酸（FFA）浓度的增加，循环中的FFAs浓度升高会导致心肌能量代谢受损，心脏对能量的吸收和利用也会从葡萄糖转化为FFA。这种新陈代谢的转变，可能起初与底物可用性的变化有关[5]。但当长期存在代谢变化时，高FFA水平刺激心肌细胞核受体表达PPAR-a （ peroxisome-proliferator-activated receptor-a），其激活诱导参与FFA氧化和摄取的基因如丙酮酸脱氢酶激酶4的表达，同时减少了葡萄糖的氧化[6]。与葡萄糖氧化相比，FFA的β氧化可以产生更多的ATP，但同时将消耗更多的氧，更高的氧消耗将导致心脏效率降低。重要的是，心肌对FFA摄取可能超过FFAβ氧化的能力，导致脂质以甘油三酯类（TG）的形式在心肌细胞中沉积[7]。TG在非脂肪组织中的积累（脂毒性）可能最初起到代偿保护的作用，例如为氧化提供储存燃料，防止心脏暴露于有毒的脂质代谢产物中。但最终，脂质储存与脂质氧化的长期不平衡可能导致心脏的机械功能障碍和器官衰竭。
　　此外，心肌细胞中多余脂质的积累导致了有毒脂质中间体的产生，如二酰基甘油（DAG）和神经酰胺，两者都可促进氧化应激和心肌细胞凋亡。神经酰胺和DAG的积累，通过激活蛋白激酶C和NFkB（Nuclear Factorkinase B），降低胰島素刺激的信号通路[8]。这导致了一个恶性循环：IR导致FFR更多的从脂肪组织中溢出，而后者反过来又维持着IR。 　　2.2晚期糖基化终末产物（AGEs）  高血糖是心肌病的主要发病机制之一，高糖诱导细胞损伤的一个重要后果是由蛋白质和脂类的非酶糖基化和氧化而产生的晚期糖基化终产物（AGEs）[9]。AGEs可能通过两种主要机制影响心肌功能。一方面，AGEs可以与其他AGEs共价结合，形成蛋白质内部或蛋白质之间的交联。稳定的胞外蛋白如胶原蛋白、层连蛋白、弹性蛋白易受到AGEs交连积累的伤害[10]。这可能会损害胶原蛋白的降解能力，导致胶原蛋白的积累和纤维化，使心肌硬度增加和心脏舒张功能受损。另一方面，可溶性细胞外AGEs可以与一种广泛表达于内皮细胞、单核/巨噬细胞、神经元和一系列其他细胞表面分子的免疫球蛋白超家族成员RAGE结合。该AGE/RAGE通路是刺激转化生长因子β（TGF-β）上调的主要开关，TGF-β和NADPH氧化酶可产生大量的胞质和细胞外超氧化物，而这些超氧化物又能与一氧化氮（NO）结合，形成高度活性氧（ROS）[9]。
　　2.3蛋白激酶C（PKC）  PKC/DAG信号通路的激活是高血糖引起心血管不良反应的机制之一。PKC依次激活与不同心血管功能相关的几种靶信号转导通路，如内皮细胞通透性增加、细胞凋亡、血管生成、平滑肌细胞和心肌细胞生长及收缩增强、细胞因子激活和白细胞粘附增加。PKC（特别是β和δ亚型）的活化增加，可引起PI3K/Akt通路减少，从而导致NO生物利用度血管内皮生长因子（VEGF）表达的减少;同时可引起MAPK（Mitogen-activatedprotein kinases）活性增加，使ET-1（endothelin-1）表达增加[11]。因此，PKC的激活增强了胰岛素促进动脉粥样硬化的机制，对内皮细胞内环境稳定产生负面影响，最终导致内皮细胞功能障碍和通透性增加。
　　2.4腺苷二磷酸-核糖聚合酶（poly-ADP-ribose polymerase，PARP）  PARP参与了一系列与DNA修复和程序性细胞死亡相关的细胞过程。PARP蛋白在糖尿病中的过表达，是对ROS诱导的DNA氧化损伤的一种修复性反应。PARP的过度激活导致了对心脏功能不利的几种通路上调。PARP已被证实可以通过增加糖酵解中间产物的积累，从而刺激AGE形成和PKC活化来抑制甘油醛3-磷酸脱氢酶（GAPDH）。PARP还可诱导NFkB和ET-1的激活，并降低心肌NADPH，从而导致内皮损伤[12]。
　　2.5活性氧增加（ROS）  当活性氧的产生超过抗氧化防御的降解能力时，就会发生氧化应激。在IR状态下，FFA浓度升高可能增加非线粒体来源（如激活NADPH氧化酶和调节线粒体电子链生成超氧化物）的ROS生成。活化的NADPH氧化酶产生超氧化物，而超氧化物又与NO结合，形成高度反应性和破坏性的过氧亚硝酸盐。心脏内的ROS生成源包括心肌细胞、内皮细胞和中性粒细胞。ROS通过多种机制（氧化、NO干扰和调节有害的细胞内信号通路）导致细胞损伤。因此，增加的ROS通过直接损害蛋白质、DNA和诱导细胞凋亡来引起心功能障碍。ROS与NO反应形成过氧亚硝酸盐，触发一系列促动脉粥样硬化的致病性事件，包括血管收缩、白细胞粘附增强、血小板活化、有丝分裂形成、氧化、高凝状态、凝血功能受损和血管炎症[13]。氧化损伤和/或抗氧化防御的丧失也可能刺激一系列与心室重构相关的反应，包括激活基质金属蛋白酶来改变细胞外基质的结构，调节引起心肌细胞肥大和凋亡的信号转导途径[14]。
　　2.6钙稳态障碍  细胞内Ca2+是心脏收缩力的主要调节者。糖尿病与心肌收缩和调节蛋白表达异常以及心肌细胞Ca2+敏感性异常导致的心脏功能受损有关。糖尿病患者心肌细胞的异常主要是肌球蛋白同工酶结构的变化（从V1到V3亚型），以及胎儿β肌球蛋白重链（MHC）相对于αMHC更占優势的表达。这些改变与收缩蛋白Ca-ATPase活性降低和收缩速度减慢都有关。
　　糖尿病患者的心脏也表现出细胞内Ca2+的代谢异常。在一些对链脲菌素诱导的糖尿病大鼠的试验中，收缩期内Ca2+代谢异常导致了Ca2+浓度瞬态上升的减少，这是由于Ryanodine受体减少了肌浆网（SR）对Ca2+的释放，这可能是心脏功能障碍的潜在原因。在糖尿病引起的氧化应激中，内质网功能的紊乱也被认为是导致肌细胞凋亡的主要原因[15]，由于蛋白质和mRNA水平的降低，Na+/Ca2+交换功能也降低。同时，SR回收Ca2+的能力下降，Ca2+通过细胞膜Na+/Ca2+交换器的流出也受到抑制[16]。心肌SR摄取Ca2+的关键酶心肌肌浆网Ca2+-ATP酶2（SERCA2），被认为是导致心脏收缩功能障碍主要位点[17]。在高糖培养基中培养的心肌细胞表现出异常的Ca2+信号，很可能是由于氧化应激使SERCA活性降低所致[18]。研究显示[19]，在转基因小鼠中SERCA2a的过表达保护了糖尿病小鼠的心脏免于严重的收缩功能障碍，证实Ca2+代谢的改变部分地导致了糖尿病心脏功能障碍。这些数据在人类研究中也被证实，在非缺血性心衰T2DM患者的左心室组织中，与非糖尿病患者相比，SERCA转录水平较低，而心脏的能量代谢没有改变[20]。尽管有大量研究证实Ca2+代谢改变与DCM相关，但同时有其他研究表明较慢的动作电位和较低的SERCA2a表达可以解释糖尿病大鼠较慢的Ca2+瞬时释放，但不能解释心肌的收缩缺陷[21]。因此还需要进一步的研究钙稳态损伤的机制及其潜在的临床后果。
　　2.7肾素-血管紧张素系统（RAS）的激活  糖尿病与肾素-血管紧张素系统（RAS）的激活有关[22]，从而导致其主要生理效应分子——血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）的过量产生。AngⅡ通过刺激细胞外基质合成、凋亡/增殖、血管炎症和氧化损伤，促进了包括纤维化在内的多种糖尿病心肌改变。
　　AngⅡ的上调已在糖尿病患者的心肌细胞中得到证实，并与氧化损伤的增加有关。在功能衰竭的糖尿病心脏的心肌细胞、内皮细胞、成纤维细胞中检测到了细胞的凋亡和坏死，导致了心肌间质纤维化的增加。AngⅡ可能通过CTGF的过度表达和PKC的激活而引起纤维化，这在链脲菌素诱导的糖尿病大鼠中得到了证实[23]。据报道[24]，可以通过阻断糖尿病动物的RAS，从而减少肌纤维膜和SR重构引起的Ca2+代谢异常，来预防部分心脏功能的改变。 　　2.8線粒体功能障碍  最近的研究表明[25]，线粒体功能障碍在DCM的发病机制中起着关键作用。线粒体通过氧化磷酸化和ATP的产生为细胞提供能量。糖尿病患者心肌细胞的线粒体中，蛋白组成的结构和功能都发生了改变，参与氧化磷酸化的蛋白表达减少，线粒体氧化能力受损，ATP产生减少，最终导致心肌收缩力障碍[26]。值得注意的是，过氧化氢酶、金属硫蛋白或锰超氧化物歧化酶的过表达可保护心肌细胞收缩力，逆转线粒体的结构和功能变化[27]。人类心脏的线粒体功能是用磷酸肌苷/ATP比值来测量的，与健康受试者相比，无冠心病史的T1DM型和T2DM患者的磷酸肌苷/ATP比值显著降低，并与舒张功能障碍的程度有关。
　　2.9表观遗传学  表观遗传学是对基因表达或细胞表型的遗传变化机制而非DNA序列的变化的研究。其在DCM的结构变化和心脏重建方面的基因失调方面有潜在的作用[28]。这一过程主要由DNA甲基化和组蛋白修饰介导，而组蛋白修饰在调节基因表达中起重要作用。一些基因在葡萄糖水平升高的情况下表现出表观遗传的调控，并且有文献正在试图证实DCM中可能的表观遗传修饰[29]。
　　3 DCM的结构改变
　　复杂的病理生理改变最终导致了DCM的心脏结构改变，共同作用于心脏重塑。DCM患者的心脏结构发生了如下变化：①间质和血管周围纤维化：间质纤维化是DCM的组织学特征和早期特征，并导致心脏顺应性降低[30]。间质纤维化是局灶心肌细胞坏死的替代过程和促炎性结缔组织细胞对病理触发物的反应结果。单纯的T2DM患者的舒张功能障碍与前胶原I型羧末端肽相关，提示心肌纤维化在糖尿病心肌功能障碍中的作用机制。②心肌细胞坏死：在糖尿病心脏组织活检中，心肌细胞肥大是一种常见的现象。已有研究表明，长期代谢紊乱和微循环改变导致心肌细胞肥大、萎缩或心肌细胞坏死[31]。③肌肉原纤维逐渐消失：长期糖尿病后心肌纤维会减少。除了心肌纤维减少外，心肌纤维ATP酶活性也会减少[32]。心肌原纤维（心脏的主要收缩元素）严重的功能障碍和/或心肌原纤维的丧失会导致心输出量的减少，这可能是糖尿病患者更易出现心衰的原因。④结缔组织胶原形成增加：在DCM心脏的结缔组织中，可以发现胶原蛋白在心室的内层、中层和外层蓄积。这种间质区的胶原沉积最终可导致心肌硬化，导致心功能障碍，最终导致心衰[32]。⑤反应性心室肥厚：DCM的自然病程包括一个潜在的亚临床期，在这个亚临床期，细胞结构的损伤和异常导致舒张功能障碍，进而发展为左室肥厚，最终导致收缩功能障碍[33]。⑥增厚和硬化的小冠状动脉：糖尿病相关微血管重构的特征是基底膜增厚、玻璃样小动脉硬化和毛细血管小动脉瘤的形成，这些都会导致心肌细胞损伤和间质纤维化[34]。
　　在疾病的早期，没有实质性的心肌结构改变，只有心肌细胞的细微异常。随后，心肌细胞损伤和丢失、心肌纤维化以及异常二尖瓣反流可能导致舒张功能障碍，此时射血分数（EF）通常正常或轻度降低，左室质量和室壁厚度仅轻度增加[35]。在疾病的晚期，心脏结构（显著的左室体积、室壁厚度和质量增加）和功能改变（显著的舒张功能障碍和EF降低）在高血压和心肌缺血存在的情况下，可明显的加速疾病的临床恶化和左室收缩功能衰竭[36]。
　　4总结
　　高血糖和胰岛素抵抗是DCM的关键因素。高血糖诱导的糖尿病患者心脏间质胶原沉积、纤维化会使心脏变硬，降低效率，严重而持久的间质纤维化会导致心脏衰竭。此外，高血糖诱导氧化应激引发一系列事件，导致心肌细胞肥大和死亡，心肌原纤维功能障碍和丧失。血管口径的改变，如粥样硬化的沉积、基底膜增厚或内皮损伤，使心脏灌注减少，最终导致心力衰竭。高血糖和胰岛素抵抗似乎是触发分子异常的中心，最终导致心脏病理性结构和功能的改变。目前还需进一步研究DCM的发病机制及病理过程，为DCM的治疗做好理论基础准备。
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　　收稿日期：2019-10-29;修回日期：2019-11-18
　　編辑/李国苗
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