长链非编码RNA影响糖尿病心肌病的研究

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　　[摘要] 随着人类科学技术的发展，人类对基因组计划的完成并对基因组的进一步研究，发现存在不编码蛋白质的RNA，其相同特征是都能从基因组上转录而来，但是不能通过翻译转化成蛋白，在RNA水平上就能发挥各自的生物学效应，这一结果产生，引起人们对于非编码RNA的研究兴趣，而又最新的研究表明，非编码RNA与糖尿病及其并发症具有一定的联系，然而合并心血管系统并发症的糖尿病患者致死率增加2倍以上。因此该文将针对非编码RNA对糖尿病心肌病的发病机制进行进一步的研究。
　　[关键词] 糖尿病心肌病;发病机制;lncRNA
　　[中图分类号] R587.1          [文献标识码] A          [文章编号] 1672-4062（2020）01（a）-0195-04
　　Long-chain Non-coding RNA Affecting Diabetic Cardiomyopathy
　　BAI Yu-xin1， WANG Chong1， LIU Gui-bo2， LIANG Jun3， GUO Su-fen1， WU Qi1， LIU Rui-fang1， ZHOU Qian4， CHENG Yong-xia1
　　1.Department of Pathology， First Clinical Medical College， Mudanjiang Medical College， Mudanjiang，Heilongjing Province，157000 China; 2.Department of Anatomy， Mudanjiang Medical College， Mudanjiang，Heilongjing Province，157000 China; 3.Department of Biochemistry， Department of Basic Medical Sciences， Mudanjiang Medical College， Mudanjiang，Heilongjing Province，157000 China; 4.Department of Pathophysiology， Mudanjiang Medical College， Mudanjiang，Heilongjing Province，157000 China
　　[Abstract] Along with the development of human science and technology， human genome project completion and the further study of the genome， and found that there is no coding of RNA and protein; the same features can be transcribed from the genome， but can't translated into protein， at the RNA level， they will be able to live up to their biological effect， this results arouse people's non-coding RNA research interests， and the latest research suggests that noncoding RNA has a connection with diabetes and its complications， but combined cardiovascular complications of diabetes patient mortality rate increased by more than twice. Therefore， this paper will further study the pathogenesis of diabetic cardiomyopathy with non-coding RNA.
　　[Key words] Diabetic cardiomyopathy; Pathogenesis; lncRNA
　　 随着社会经济发展迅速，人们生活水平的日益提高，糖尿病的发病人群越来越多，已然成为困扰人类健康的重要原因。糖尿病是当今危害人类健康的3大疾病之一，据研究调查显示，糖尿病具有一个庞大的群体，全球范围内约有4.15亿糖尿病患者，而这些患者中约有3/5同时患有糖尿病引起的微血管并发症，以心血管、视网膜等为主[1]。糖尿病对于人类健康的威胁逐步加重，并且其并发症成为主要致死原因，基于此进一步研究糖尿病心肌病。
　　 糖尿病心肌病（Diabetic cardiongopathy DCM）是一种独立于高血压，冠心病的特异性心肌病，该病主要是在代谢紊乱后进一步形成微血管疾病的基础上产生的，具体表现为收缩和舒张功能不全[2]，随着疾病的加重，最终造成心功能不全，严重患者会致死。近年来，糖尿病心肌病也成为了众多学者的研究热点。最近长链非编码RNA（Long non-coding RNA，LncRNA）的发现使其在很多疾病中产生影响，以至于受到了广泛关注。该文主要对目前lncRNA在糖尿病心肌病方面的研究进展进行综述，从而进一步通过发病机制了解lncRNA对DCM的影响以及在治疗方面的展望。
　　1  DCM发病机制
　　1.1  胰岛素抵抗
　　 胰岛素抵抗是2型糖尿病的重要发病机制之一，而心血管疾病大部分与血管内皮因素有关，研究发现糖尿病患者的胰岛功能障碍与血管内皮的危险因素有着紧密联系[3]。胰岛素抵抗即机体对胰岛素的敏感性下降，从而引起机体代谢紊乱。当机体内出现胰岛素抵抗后，其往往会导致内皮祖细胞和血管皮生长因子异常表达，导致血管内皮功能受损[4]，進而加剧心血管疾病的危险因素，并且高胰岛素还会激活转录因子致使细胞外基质沉积，最终导致DCM的产生[5]。 　　1.2  氧化应激和线粒体功能障碍
　　 正常生理环境下，线粒体体内的活性氧的产生和利用是处于动态平衡的[6]，但生理条件紊乱的时候，如高血糖，脂质代谢紊乱等，会破坏体内的平衡，进一步促进氧化反应的增加，实验发现氧化应激的增加会造成心磷脂的结构功能的改变[7]，进一步加速线粒体的损伤，促进糖尿病心肌病的发生。并且[8]活性氧的产物还原型辅酶 H，氧化物酶等会通过激活异常的信号传导来加剧DCM的进展。另一方面[9]，线粒体功能障碍产生的活性氧还可以与一些其他分子结合，如NO，产生硝基酪氨酸，而这种会被发现在糖尿病心肌病中表达升高，对心功能造成一定影响。ROS与这些分子的结合还可以改变基因的表达，因此抗氧化剂治疗成为一种有效的手段。
　　1.3  炎症反应
　　 炎症是正常组织损伤后恢复正常组织稳态的必经过程，也是机体对于刺激的一种防御反应。最近有研究发现糖尿病心肌病的心肌中具有类似炎性反应的改变[10]，而通过几项研究确定有炎性因子的激活并且证明抗炎药物减轻炎症反应可以缓解糖尿病大鼠所致的心肌细胞坏死和功能障碍[11]。在糖尿病患者中发现，炎症因子扮演者重要的角色，并通过一些信号通路在一些致病的条件下分泌更多，这些发现在临床上也得以验证[12]。糖尿病早期炎症因子包括肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β和白细胞介素-6等，而这些炎症因子由核转录因子NF-κB调控，NF-κB活化可导致或促进细胞因子、趋化因子和粘附分子的表达，且更为显著[13]。进一步加剧心肌细胞的凋亡。以上这些因素均导致可以DCM甚至加速疾病发展速度，而还有一些原因还没有明确，有待进一步研究。
　　 糖尿病患者不断增加，而糖尿病患者患有心血管的风险也在随之增高。据不完全统计，美国具有2 900万人患有糖尿病[14]，在我国预计到2025年会有3亿糖尿病患者[15]这也说明糖尿病的发生与发展有待进一步控制，而更为重要的是阻止其并发症的产生，近年来，糖尿病并发症的研究有所进展，发现lncRNA与糖尿病心肌病有着密切联系，lncRNA的表达异常与一些疾病相关如神经退行性变，心血管疾病等[16]，而真正的发病机制有待进一步研究。
　　2  lncRNA与DCM
　　2.1  lncRNA 概述
　　 lncRNA 是一类长度大于200 个核苷酸且不具有编码蛋白质能力的 RNA[17]，在人类11q13染色体上，虽然不具有直接编码蛋白的功能，但能调节转录时基因的表达，转录后和翻译水平，通过与特定的DNA/RNA或蛋白质结构结合来调控多个基因的表达。根据转录基因组相对于蛋白质编码基因的位置，可将 lncRNA分为1.与邻近mRNA转录方向相同的 lncRNA2.与邻近mRNA转录相反的 lncRNA3.在相同相反两个方向都可以转录的RNA4.在两个基因间产生的 lncRNA5.在基因的内含子区转录的 lncRNA[18]。LncRNA 有多种功能存在：①顺式作用转录功能②反式作用转录功能③竞争RNA④稳定RNA[19]并且lncRNA广泛参与个体发育调控，作为信号分子，支架结构，调节分子等各种角色发挥作用[20]，正因如此lncRNA被更多的人发现和研究[21]近年来的研究发现lncRNA 与细胞的增殖、分化、染色体的修饰、基因调节以及肿瘤的发生及转移都有相关性，人类在研究肿瘤与长链非编码RNA的作用机制已经相对成熟，如[22]长链非编码RNA IGFBP4-1在肺癌中通过促进ATP的产生增强代谢从而表达上调，还发现位于HOXC上12q13.13的HOTAIR被发现在乳腺癌上对其具有一定的影响[23-24]，但lncRNA与糖尿病心肌病的研究有待进一步探究。
　　2.2  lncRNA与心肌细胞肥厚
　　 DCM的重要特征之一是心肌细胞肥大，之前的研究大多集中在微小RNA与心肌肥厚的联系，直到第一条长链非编码RNA被发现在心肌中后，对于lncRNA在心肌肥厚中的影响的研究不断深入。在2014年，长链非编码RNA Mhrt通过竞争性抑制DNA和Brg1的结合，从而抑制心肌肥厚[25]。之后有越来越多的学者对lncRNA与心肌肥厚的联系展开了研究，Viereck等[26]发现长链非编码 RNA Chast在心肌肥厚的大鼠模型中表达增加，其作用机制是Chast通过促肥大转录因子NFAT，上调自噬调节因子 Plekhm1 的表达，从而阻断心肌肥厚，并且发现长链非编码 RNA的抑制剂反义寡核苷酸可以改善心肌肥厚，这一结论也为治疗打下基础。这些实验的发现，使其加固了糖尿病心肌病與lncRNA之间的密切联系，也为进一步研究提供了理论支持。
　　2.3  lncRNA与炎症
　　 lncRNA广泛表达于单核细胞、巨噬细胞、树突细胞（DC）、中性粒细胞、T细胞和B细胞中，参与机体的炎症反应过程。然而，免疫反应介导的炎症可能是 T1DM 的发病机制之一，炎性因子是免疫应答的关键因子[27]，研究发现Lnc-IL-7R通过调节靶基因来激活IL-6等炎性因子导致脂多糖诱导的炎症反应[28]，长链RNACOX2、IL1β-eRNA等也会参与调节炎症反应[29-30]，还有研究者发现中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白 （NGAL）可诱导炎症介质表达，形成T1DM的炎症微环境。推测其可能通过调节NGAL表达来参与T1DM的发生、发展[31]。研究发现[32]NLRP 3炎性物质在DCM过程中起着重要作用，NLRP3（NOD样受体蛋白3）的高血糖激活表达伴随着Caspase-1的激活。据报道[33]，沉默lncRNA Kcnq1ot1通过其调节miR-214-3p进而使NLRP3、Caspase-1、IL-1β和IL-18表达水平下降，进而缓解DCM的细胞凋亡。
　　2.4  lncRNA与自噬 　　 自噬是體内正常代谢的基本需要，主要吞噬老化的细胞器和机体代谢的物质，通过溶酶体将其降解维持体内代谢循环，形成内环境的更新换代[34]。正常的自噬可以维持体内蛋白质和细胞器的正常功能，一旦体内稳态的变化变会是自噬变成致病的重要危险因素。研究表明，常见的自噬信号通路由PI3K/AKT/mTOR和AMPK/mTOR 介导。其中AKT/PKB活化后可抑制其下游的TSC1/2，促进mTOR激酶的活性，减少自噬形成。高糖可上调AKT 和mTOR磷酸化的水平，从而抑制自噬的发生[35]。随着对DCM发病机制的深入研究发现，自噬可以参与各种心脏疾病，包括心肌细胞脂质代谢，心肌肥厚，FFA增高而导致心肌细胞脂毒性，ERS导致心肌功能障碍和心脏结构的改变[36]，因此过度的自噬会加重心功能的损伤。然而lncRNA调控自噬的研究也有一定的进展，例如;有研究表明，H19在糖尿病大鼠心肌中的表达明显下调，这可能是糖尿病大鼠心肌H19表达下调的原因之一，与心肌细胞凋亡增加和心功能受损有关。然后他们用培养的新生大鼠心肌细胞进行了体外实验，证明高糖可通过调节H19/miR-675/VDAC 1途径诱导细胞凋亡[37]。之后又发现lncRNA MIAT在糖尿病大鼠心肌中明显升高，MIAT基因敲除可减轻心肌细胞凋亡，改善左心室功能，进一步发现MIAT可以通过下调miR-22-3p从而上调DAPK 2的表达[38-39]。
　　3  展望与总结
　　 综上所述，lncRNA 在DCM中的涉及越来越广泛，并且也取得一些前所未有的成果，但是还有一些机制是没有探索到的，lncRNA已经在临床治疗上有所尝试但并不成熟，未来需要更多研究来为临床应用提供理论支持。最近有研究表明，LC3-Ⅱ是自噬中重要作用的泛素化蛋白，其被称为自噬的标志蛋白，然而P62蛋白会介导LC3-Ⅱ的自噬性降解，并起到自噬“货车”的作用，其表达与LC3-Ⅱ在一定范围内成负相关，这在糖尿病足方面有所验证，设想在糖尿病心肌病上是否能够成研究靶点，有待进一步探究。这些想法都会在不久的将来为糖尿病心肌病的研究提供更多帮助。
　　[参考文献]
　　[1]  Arakawa M，Mita T，Azuma K，et al.Inhibition of monocyte adhesion to endothelial cells and attenuation of atherosclerotic lesion by a glucagon-like peptide-1 receptor agonist， exendin-4[J].Diabetes，2010，59（4）：1030-1037.
　　[2]  Han Bo，ShiJuan，LuoWuQian，et al.Progress in the Pathogenesis of Diabetic Cardiomyopathy[J].2018，5（1）.
　　[3]  Kain V，Halade GV. Metabolic and biochemical stressors in diabetic cardiomyopathy[J].Front Cardiovasc Med，2017（4）：31.
　　[4]  Abel ED，O'Shea KM，Ramasamy R.Insulin resistance： Metabolic mechanisms and consequences in the heart[J].Arterioscl ThromVas，2012，32（9）：2068-2076.
　　[5]  Biswas S，Thomas AA，Chakrabarti S.LncRNAs： Proverbial Genomic " Junk" or Key Epigenetic Regulators During Cardiac Fibrosis in Diabetes[J].Front Cardiovasc Med，2018（5）：28.
　　[6]  XU Na，BAI Shuzhi.Research Progress in Pathogenesis of Diabetic Cardiomyopathy[J].Medical Recapitulate，Feb.2019， 25（3）.
　　[7]  Mejia EM，Hatch GM. Mitochondrial phospholipids： Role in mito-chondrial function[J].J Bioenerg Biomembr，2015，48（2）：279-280.
　　[8]  Wang Dong.Research Progress on the Pathogenesis of Diabetic Cardiomyopathy and related traditional Chinese Medicine[J].TCM Res.November，2018，31（11）.
　　[9]  Frustaci A，Kajstura J，Chimenti C， Jakoniuk I， Leri A， Maseri A，et al.Myocardial cell death in human diabetes[J].Circ Res，2000，87（12）：1123-32.
　　[10]  Zhuang Rulin， Zhou Xiaohui.Progress in intervention of inflammatory response to improve Diabetic Cardiomyopathy[J].Chinese Circulation Journal，November，2018，33（11）. 　　[11]  Jiang C，Tong YL， Zhang D，et al.Sinomenine prevents the development of cardiomyopathy in diabetic rats by inhibiting inflammatory responses and blocking activation of NF-kappaB[J].Gen Physiol Biophys，2017，36（1）：65-74.
　　[12]  Prabhu SD，Frangogiannis NG.The biological basis for cardiac repair after myocardial infarction： from inflammation to fibrosis[J].Circ Res，2016，119（1）：91-112.
　　[13]  Ding Wenlong，Pan Dabin.The role of endoplasmic reticulum stress in the pathogenesis of diabetic cardiomyopathy[J].Journal of Chengde Institute of Medicine，2016，33（4）.
　　[14]  Sheet CF.CDC-Diabetes Fact Sheet.Atlanta，GA： US Department of Health and Human Services（2014）.
　　[15]  ZIMMET P，ALBERTI K，SHAW J. Global and societal implications of the diabetes epidemic[J].Nature，2001，414（6865）：782-787.
　　[16]  Xie Hua，Song Haiyan.Research progress of long chain noncoding RNA in diabetes mellitus and its complications [J].Journal of Xinxiang Medical，College，2018，35（10）：937-939.
　　[17]  HON CC，RAMILOWSKI JA，HARSHBARGER J，et al.An atlas of human long non-coding RNAs with accurate 5' ends[J].Nature，2017，543（7644）：199-204.
　　[18]  PONTING CP，OLIVER PL，REIK W.Evolution and functions of long noncoding RNAs[J].Cell，2009，136（4）： 629-641.
　　[19]  ABDELMOHSEN K，GOROSPE M.Noncoding RNA contorl of cellular senescence[J].Wiley Interdiscip Rev RNA，2015， 6（6）：615-629.
　　[20]  Yang L，Bai HS，Deng Y，et al.High MALAT1 expression predicts a poor prognosis of cervical cancer and promotes cancer cell growth and invasion[J].European Review for Medical & Pharmacological Sciences，2015，19（17）：3187.
　　[21]  王婷梅，曲麗娜，李莹辉.LncRNA 的结构、功能及其与疾病的关系[J].中国生物化学与分子生物学报，2015，31（7）：659-666.
　　[22]  Yao Zhifeng， Zhang Yiwen et al.Research Progress of long chain non-coding RNA and tumor Metabolism[J].China Cancer，2019，28（4）.
　　[23]  Zhao W，Geng D，Li S，et al.LncRNA HOTAIR influences cell growth，migration，Invasion，and apptosisvia the miRNA-20a-5p/HMGA2 axis in breast cancer[J].2018，7（3）：842-855.
　　[24]  Ji Juanli，Yuan Xiaoning，Wu Yezi，et al.Long chain non-coding RNA and thier expression and role in non-small cell lung cancer[J].ModernOncology，2019，27（11）：2029-2034.
　　[25]  Han P，Li W，Lin CH，et al.A long noncoding RNA protects the heart from pathological hypertrophy[J].Nature，2014， 514（7520）：102-106.
　　[26]  Viereck J，Kumarswamy R，Foinquinos A，et al. Long noncoding RNA Chast promotes cardiac remodeling[J].Sci Transl Med，2016（8）：326-322. 　　[27]  Yang L，Bai HS， Deng Y，et al.High MALAT1 expression predicts a poor prognosis of cervical cancer and promotes cancer cell growth and invasion[J].European Review for Medical & Pharmacological Sciences，2015，19（17）：3187.
　　[28]  ZHANG Xuan，WANG Hao，LUO Yan-fen，et al.Expression and significance of long non coding RNA PR11-367F23.2 in lipopolysaccharide induced inflammatory reponse[J].J Torp Med，2018，18（7）.
　　[29]  Tong Q，Gong AY，Wang Y，et al.LincRNA-Cox2 promotes late inflammatory gene transcription in macrophages through modulating SWI/SNF-mediated chromation remodeling[J].J Immunol，2016，196（6）：2799-2808.
　　[30]  Tong Q，Gong AY，Zhang XT，et al.LincRNA-Cox2 modulates TNF-α-induced transcription of Ⅱ12b gene in intestinal epithelial cells through regulation of Mi-2/NuRD-mediated epigenetic histone modifications[J].FASEB J，2016，30（3）：1187-1197.
　　[31]  PEI Xinyu，CHEN Zonghao，ZHOU Yu.Advances in Study on Relationship Between LnRNA and Inflammatory Diseases Gastroenterology[J].Volume，2017，22（9）：565-568.
　　[32]  Luo B，Li B，Wang W，Liu X，ey al.An F： NLRP3 Gene Silencing Ameliorates Diabetic Cardiomyopathy in a Type 2 Diabetes[J].Rat Model.PlosOne2014，9（8）：e104771.
　　[33]  Fan Yanga， Ying Qinb， Yueqiu Wang，et.a.Cell Physiol Biochem[J].2018，50：1230-1244.
　　[34]  Wang Min，Yu Wei，Cha Wen-liang Chinese Pharmacological Bulletin[J].2018，34（10）：1337-1340.
　　[35]  Xi Junxiao，Wang Mo，Li Siyuan，et al.Strait Pharmaceutical Journal[J].2018，30（11）.
　　[36]  Liu Tingting ，Advances in the relationship between autophagy and diabetic cardiomyopathy[J].Shandong Medicine， 2018，58（1）.
　　[37]  Li X，Wang H，Yao B，et al.lncRNA H19/miR-675 axis regulates cardiomyocyte apoptosis by targeting VDAC1 in diabetic cardiomyopathy[J].Sci Rep，2016（6）：36340.
　　[38]  Zhou X，Zhang W，Jin M，et al.lncRNA MIAT functions as a competing endogenous RNA to upregulate DAPK2 by sponging miR-22-3p in diabetic cardiomyopathy[J].Cell Death Dis，2017，8（7）：e2929.
　　[39]  Shi Lang， yang Keju， Liu yang，et al.Effects of autophagy activity on cell injury in renal tissue of patients with diabetic nephropathy[J].Journal of difficult and difficult Diseases December，2018，17（12）.
　　（收稿日期：2019-10-12）
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