肥厚型心肌病的治疗

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　　摘要：肥厚型心肌病（HCM）是显性遗传病，位于常染色体上，其主要特征是左心室壁增厚，常累及室间隔，猝死率较高，目前已经引起临床的重视。随着医学的发展及对该病认识的不断加深，越来越多的治疗方法应用于临床。本文现对该病的药物治疗、介入治疗、起搏器治疗及精准治疗方面进行阐述，旨在为临床治疗及研究提供参考。
　　关键词：肥厚型心肌病;室间隔切除术;室间隔酒精消融术;经皮室间隔射频消融术;精准治疗
　　中图分类号：R542.2                                 文獻标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.03.019
　　文章编号：1006-1959（2020）03-0063-03
　　Treatment of Hypertrophic Cardiomyopathy
　　CHI Ling-fu，ZHANG Feng
　　（Department of Internal Medicine，Subject Four，Tianjin Teda International Cardiovascular Hospital，Tianjin 300457，China）
　　Abstract：Hypertrophic cardiomyopathy （HCM） is a dominant genetic disease that is located on the autosomal chromosome. It is mainly characterized by thickening of the left ventricle wall， often involving the ventricular septum， and a high rate of sudden death. It has attracted clinical attention. With the development of medicine and the deepening of understanding of the disease， more and more treatment methods are applied in the clinic. This article describes the drug treatment， interventional therapy， pacemaker therapy， and precision treatment of the disease， and aims to provide a reference for clinical treatment and research.
　　Key words：Hypertrophic cardiomyopathy;Ventricular septal resection;Ventricular septal alcohol ablation;Percutaneous ventricular septal radiofrequency ablation;Precision treatment
　　肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）是一种常染色体显性遗传疾病，在成人中的患病率为0.02%～0.23%[1]，我国患病率为0.08%[2]。HCM的二维超声心动图表现为左室或室间隔厚度>15 mm，或者有明确家族史患者的左室或室间隔厚度>13 mm，通常左心室腔未扩大[3]。基于此种病理学改变，HCM可引起左心室流出道与主动脉峰值出现压力阶差（left ventricular outflow tract gradient，LVOTG）及二尖瓣收缩期前叶的前向运动（systolic anterior movement，SAM），进而引起一系列的病理生理改变。常见症状包括劳力性呼吸困难、胸痛、心悸、晕厥及心脏性猝死（sudden cardiac death，SCD）等。本文现对目前HCM的主要治疗方法作一综述。
　　1药物治疗
　　1.1 β受体阻滞剂  β受体阻滞剂用于治疗HCM始于上世纪60年代，至今为止仍是治疗HCM的一线药物。β受体阻滞剂能够控制心室率，降低心肌氧耗，缓解因心肌肥厚导致的心肌缺血，进而缓解劳力性心绞痛及呼吸困难等症状。此外，Nistri S等[4]的研究表明β受体阻滞剂对静息状态的LVOTG影响较小，其主要为舒缓运动状态下的压力阶差。对于不适合应用β受体阻滞剂的患者，也可使用非二氢吡啶类钙通道阻滞剂[5]。该类药物的弊端在于扩张血管作用可能强于负性肌力作用，因此临床上需慎重应用。
　　1.2丙吡胺  丙吡胺是一种Ⅰa类抗心律失常药物，对心肌收缩力的减弱作用较强，因此能够增加外周血管的阻力，进而改善运动及静息状态下梗阻性肥厚型心肌病（hypertrophic obstructive cardiomyopathy，HOCM）患者的症状[6]。但是此药能够延长QT间期，在使用时需要严格将QTc间期控制在480 ms以内[7]。
　　1.3中医中药  张宾等[8]在常规治疗基础上给予益气复脉注射液及灯盏花注射液治疗HCM，结果显示益气复脉注射液较灯盏花注射液治疗对改善HCM患者的临床症状有明显的疗效，并能明显降低LVOTG[益气复脉注射液组（91.94%）vs 灯盏花注射液组（67.74%）]。此外，张军平等[9]使用软坚散结及益气活血等方法治疗HCM，结果显示在改善患者临床症状及延缓进展取得较好的疗效。可见，中医中药在该病的治疗中也有一定的作用。 　　2介入治疗
　　2.1经皮室间隔化学消融术  经皮室间隔化学消融术（percutaneous transluminal septal myocardial ablation，PTSMA）是通过介入手段，选择性向冠状动脉间隔支内注入无水乙醇，人为造成部分室间隔心肌缺血、坏死、变薄等，进而减轻流出道的梗阻，改善症状，其并发症主要为冠脉夹层、室间隔穿孔、传导阻滞，甚至因无水乙醇封堵不当造成大面积心肌梗死等。Veselka J等[10]的研究证明PTSMA治疗者的长期病死率与一般人群比较，差异无统计学意义（P>0.05）。罗晓亮等[11]通过研究证实了PTSMA治疗HOCM的有效性及安全性，并提出鉴于患者的冠脉解剖差异较大，需进行个体化治疗。但是，因后期可能会有侧枝循环的形成，已经接受PTSMA的患者可以考虑第二次PTSMA[12]。因此，PTSMA治疗HCM具有可靠的有效性及安全性，并能显著降低HCM患者的病死率。对于术后复发的患者，根据冠状动脉间隔支情况可行二次PTSMA。
　　2.2经皮腔内室间隔支微粒球栓塞术  该方法的原理与PTSMA类似，不同之处在于栓塞介质为栓塞微粒球。Vriesendorp PA等[13]及杜培朝等[14]应用该方法治疗HCM患者，证实其能够显著改善患者的临床症状，并可以降低LVOTG。此外，黄爱玲等[15]应用弹簧圈治疗1例HCM患者，结果显示在术后随访中该患者的临床症状及LVOTG均得到明显的改善。但是目前该方法缺乏大规模长期的对照研究，其安全性及有效性需要进一步的临床验证。与PTSMA相比，此类微粒球或弹簧圈等不存在术中渗漏的情况，避免了引起大面积心肌梗死、心脏破裂等并发症的发生。但是该种方法缺乏长期及大规模的临床实验，其长期有效性及安全性有待进一步验证。
　　2.3经皮心肌内室间隔射频消融术  经皮心肌内室间隔射频消融术（percutaneous intramyocardial septal radiofrequency ablation，PIMSRA）由Liu L等[16]首次应用于临床，其原理是在心脏超声心动图的引导下，将射频电极针经胸插入到室间隔基底部肥厚部位，达到理想靶点后进行射频消融治疗。该种方法可进行多次、多部位消融。通过对患者术后6个月的随访，患者的活动性胸闷、胸痛等症状明显改善，且无晕厥发作。术后第3、6个月时复查心肌核磁提示室间隔的消融区域逐渐变薄，并且LVOTG明显降低至10 mmHg，证实了该方法的安全性及有效性。
　　2.4经皮室间隔射频消融术  经皮室间隔射频消融术（percutaneous ventricular septal radiofrequency ablation）是通过导管释放射频电流，并作用于心肌组织，引起组织内的温度升高，进而导致局部组织的凝固型坏死，有效减少LVOTG，达到减轻左心室流出道的梗阻，缓解症状的目的。目前射频消融术（RFCA）主要用于心律失常性疾病的治疗。随着人们对RFCA认识的加深及应用的熟练，目前RFCA不仅仅局限于治疗心律失常，其应用范围得到进一步拓展。有研究已经将经皮RFCA应用于治疗HOCM当中，短期療效确切[17]。但因RFCA治疗HOCM起步较晚，对消融范围、部位及能量的选择存在较大争议，并且缺乏大规模的临床研究。其并发症主要有心包压塞、传导组织等。但是该种方法创伤小、消融范围及温度等可控，随着该种方法的广泛开展及认识的加深，相信会成为治疗HOCM的主要方法。
　　3起搏器治疗
　　起搏器治疗的机制是改变左心室的正常激动顺序，导致右心室提前收缩，进而引起室间隔的提前收缩，引起室间隔不协调收缩，缓解或解除流出道梗阻，减轻临床症状[18]。该种方法对药物治疗效果不佳、抵触外科或介入手术的患者提供新的手段，特别是同时存在高度房室传导阻滞、病态窦房结综合征及心功能不全的患者。Epstein AE等[19]通过大规模的临床试验证明了该方法的有效性。但是，随后Moravsky G 等[20]通过长达1年的研究证明，对于年龄小于65岁的患者而言，其治疗效果与安慰剂组没有明显差异。在2014年ESC指南中也不建议使用起搏器治疗单纯HOCM的患者。
　　4外科治疗
　　外科治疗最常用术式为室间隔切除术（SM），SM一直被认为是治疗HOCM的金标准。Cleland于1958年首次应用于临床，之后发展为经典Morow术。目前公认的术式为改良Morow术，即在体外循环的支持下，切开主动脉根部，暴露左心室流出道及肥厚的室间隔，直视下切除部分肥厚的室间隔，并尽可能的扩大该部位的切除范围。该技术在国外得到广泛开展，术后患者死亡率<1%～2%[21]。李浩杰等[22]报道的行该术式的655例患者其中远期生存率效果满意，术后1年的生存率为98.3%，5年为90.5%，8年为88.3%。目前已成为药物治疗无效的HOCM患者的首选方法。另外，随着HCM病情的进展，约2%～3%的患者可发展成为终末期HCM，该类患者心腔呈持续性扩大，心室壁逐渐变薄，呼吸困难等症状逐渐加重。对于经内外科规范治疗仍不能改善临床症状的终末期HCM患者，可以考虑行心脏移植[23]。但是由于心脏移植费用较高，心脏供体稀缺，并存在移植后排斥等风险，大规模开展难度较大。
　　5精准治疗
　　HCM的突变基因通过改变心肌细胞对钙离子的敏感性，并对心肌细胞的能量代谢有一定影响，这或许成为精准治疗HCM的切入点[24]。Witjas-Paalberends ER等[25]研究表明，心肌粗肌丝的MYH7基因如果发生突变，将影响心肌纤维张力的产生，引起代偿性的心肌肥厚。而降低肌丝对Ca2+的敏感性，对HCM的进展有预防或减慢作用[26]。Bond LM等[27]认为此类突变的治疗药物为选择性较高的心肌球蛋白抑制剂。随着人们对基因工程研究的深入，精准治疗也可能成为HCM的重要治疗方法。 　　6总结
　　HCM为一种复杂的遗传性的心肌病，给社会造成了巨大的精神及经济负担。目前绝大多数患者仍以药物治疗为主，其治疗的目的仍以改善临床症状、预防SCD及减少并发症为主。随着介入治疗的发展及外科SM术的改进，为HCM患者提供了更多的治疗方法，并且效果不逊于单纯药物治疗，而精准治疗也可能成为该病的治疗选择。
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　　收稿日期：2019-11-05;修回日期：2019-11-22
　　编辑/肖婷婷
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