糖尿病视网膜病变相关研究进展

来源:用户上传      作者: 陈　瑾　徐国兴

　　【摘要】 糖尿病视网膜病变是主要的致盲性眼病之一，本文就其病因、发病机制、诊断及治疗等相关研究进展做一综述，其中重点介绍了发病机制，强调了综合治疗的重要性。
　　【关键词】 糖尿病 糖尿病视网膜病变
　　
　　一 引言
　　
　　糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一种由多种原因引起糖代谢紊乱的内分泌疾病，糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病眼部严重的微血管并发症,随着糖尿病发病率日益增高，糖尿病视网膜病变发病率也随之升高，并已成为世界上特别是发达国家成年人致盲的主要原因。因而早期发现DR并及时给予适当的治疗是防治糖尿病病人视力丧失的基本方法。
　　
　　二 DR的病因及危险因素
　　
　　据国内文献统计，糖尿病病人在5年内有30％的人会并发视网膜病变，10年内有50％，15年内有60％ 25年则占80％。影响糖尿病视网膜病变的因素很多，其中主要包括病程、血糖水平、血压、血脂等。
　　（一）病程：许多流行病学研究表明：DR的发生发展与糖尿病病程直接相关，Priem[1]等指出，100%的I型糖尿病患者和60%的II型糖尿病患者发生DR，其发生及严重程度与糖尿病的病程长短有密切关系。病程越长，DR患病率越高。病程大于15年者，DR的发生率为90.9%[2]。
　　（二）血糖：糖基化血红蛋白代表了近4～8 周体内血糖平均水平,从而能更好地反映血糖控制情况。研究表明随着平均HbA1C的增高，DR的发生率增加。糖基化血红蛋白可能是糖尿病慢性并发症的一个重要致病因素[3] 。
　　（三）血压：大多数研究认为血压与DR有相关性，高血压可造成动脉血管内皮增生、硬化、管腔狭窄甚至闭塞,从而引起视网膜缺血、缺氧、血管瘤的产生,新生血管增生最终导致DR[4]。
　　（四）血脂：近年对DR与血脂水平变化的关系进行的研究表明：DR患者的总胆固醇(CHO)及低密度脂蛋白(LDL)显著高于无DR患者，糖尿病患者血脂的升高，尤其与DR的硬性渗出有直接关系[5]。
　　（五）妊娠：大部分非增殖型DR患者在怀孕期间不会发生任何视觉问题，但有一小部分患者可迅速发展为新生血管化。
　　（六）肾病：国内外许多研究表明DR的发生发展与糖尿病肾病有关。尿微量白蛋白的出现提示肾病早期，晚期则出现严重的黄斑病变和增殖性视网膜病变[6]。
　　（七）白内障手术：患有白内障的糖尿病患者应早期施行手术以促进视觉恢复及视网膜病变的监测，手术可能导致黄斑病变加剧，因而必要时应于术前进行激光治疗。
　　
　　三 DR的病理特征及发病机制
　　
　　（一）病理特征：DR可分为两期，即非增殖性（背景期）视网膜病变NPDR和增殖性视网膜病变PDR，后者以新生血管的形成为标志。DR的早期病理特征是无细胞浸润的毛细血管炎和糖基化终产物（AGEs）的堆积，其发生发展与细胞增殖调控失常有关。病理改变为毛细血管周细胞丧失、微血管瘤形成、毛细血管基底膜增厚，进一步产生血～ 视网膜屏障破坏、毛细血管闭塞、动静脉改变，乃至新生血管形成及纤维增厚，最终导致视力障碍甚至失明。
　　（二）发病机制：尚不完全清楚，一般认为是由于视网膜微血管系统受损所致。其可能的机制有：
　　1. 多元醇通路激活由于长期持续高血糖使正常糖酵解过程受阻，毛细血管周细胞内山梨醇蓄积，周细胞发生选择性丧失，使毛细血管收缩力丧失，毛细血管的完整性受到破坏，内皮细胞增生失控，发生血循环障碍，引起区域性视网膜血流量调节作用的丧失。同时视网膜新生血管可能发生出血，导致前视网膜和玻璃体积血，在增殖型DR晚期患者，新生血管周围纤维组织增生并互相牵拉产生视网膜脱离。毛细血管闭塞是DR早期微循环改变的显著特征，是视网膜新生血管形成的先兆。这可通过眼底血管荧光造影证实[7]。
　　2.生长因子作用：大量证据表明，视网膜缺氧刺激各种生长因子的释放，如碱性纤维母细胞生长因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)、血小板源生长因子(platelet―derived growth factor，PDGF)和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等诱导视网膜新生血管形成。研究发现[8]，阻断VEGF受体信号传导通路即可完全阻止视网膜新生血管形成，提示VEGF在新生血管形成中起到关键作用。在正常动物眼内注射VEGF可诱导糖尿病样视网膜病变[9]，提示VEGF在DR的早期即已发挥作用。
　　3.晚期糖基化终产物(advanced ycation end products，AGEs)：慢性高血糖可导致组织大分子的非酶促糖基化增多。视网膜血管内皮细胞中的AGE直接改变细胞内蛋白质的结构与功能，导致内皮细胞功能紊乱。视网膜血管基质中形成的的AGE则改变血管结构与功能，干扰NO的作用，使血管的舒张功能受损。视网膜微血管基底膜中的AGE抑制周细胞的增殖，促进内皮细胞的增殖。
　　4.血管生成素(angiopoietin，Ang)：Ang是血管调节因子，有Angl和Ang2两种。Angl可增强内皮细胞和周细胞的连接，稳定血管构造。Ang2是Angl的拮抗体，使周细胞游离，引起血管构造不稳定，在VEGF存在时促进血管新生[10]。
　　5.自由基的作用：自由基可使膜发生脂质氧化，产生交链反应，使膜通透性增强，自由基通过攻击膜蛋白及胞内的酶系统和核酸，使细胞增殖周期延长，并可诱导细胞凋亡。DR时，视网膜内自由基增加，脂质过氧化物(LP0)、丙二醛(MDA)增高，超氧化物歧化酶(SOD)减少。SOD对氧化应激环境中的内皮细胞及周细胞有保护作用[11]，而LPO及MDA则在糖尿病慢性并发症中起着重要作用。
　　6.甘油二脂一蛋白激酶(DG-PKC)系统的作用：高血糖可提高组织内DG的含量，继而激活了PKC的活性。PKC可促进多种细胞因子的表达，如血管内皮生长因子(VEGF) 、PDGF等，促进新生血管的形成；可使诱导型NO生成增加，损伤内皮细胞和周细胞；PKC还可抑制Na+ K +ATP酶的活性。高血糖诱导的PKC活性增强的作用还表现在调节多种蛋白质的基因表达以及影响微血管细胞中的生化代谢。
　　
　　四 DR的诊断
　　
　　（一）实验室检测：如糖化血红蛋白、血脂、血清血管内皮细胞黏附分子-1、尿微量白蛋白等。
　　（二）眼部相关检查：
　　1.检眼镜检查：可直视观察到眼底视网膜微血管瘤、视网膜内出血、静脉串珠样改变、新生血管等，该法快速方便，但对于屈光介质不清如白内障、玻璃体浑浊等及一些轻微的非增生性DR则不适用。
　　2.光学相干断层扫描成像（OCT）：DR患者由于长期严重的视网膜内微循环异常造成毛细血管渗漏及液体长期积存于外丛状层，因而在视网膜神经纤维层见可见大小不一的液性腔隙，神经上皮层水肿增厚，OCT可以发现极少量的视网膜下积液，定量检测黄斑区视网膜厚度的改变，可望成为早期检测DR黄斑水肿的一种敏感的检查方法[12]。
　　3.眼底荧光素血管造影（FFA）：可以了解毛细血管非灌注形式、黄斑水肿区渗漏的来源及血-视网膜屏障是否破坏，显示毛细血管无灌注区的范围，可发现其他手段不能发现的视网膜内微循环异常，因此，国内外公认FFA是DR诊断的“金标准”。
　　（三）其他：如心钠素、血管内皮生长因子、角膜内皮功能的检测及Heidelberg视网膜体层摄影（Heidelberg retinal tomographII，HRTII）。

　　目前DR的早期诊断尚无一种有效的方法，根据临床流行病学分析，通过一组联合诊断试验可提高糖尿病视网膜病变的检出率[13]。
　　
　　五 DR的预防和治疗
　　
　　DR防治重在早期诊断、早期治疗。目前尚无特效的治疗方法，主要通过预防、合理的全身用药、局部治疗等方法处理。
　　（一）全身系统疾病治疗：包括严格控制血糖、血压（血压控制在130/85mmHg以下为宜）及其他系统疾病如肾病等。
　　（二）激光治疗：NPDR患者应定期进行眼科检查，一旦患者出现渗出、出血、微动脉瘤以及新生血管的时候要考虑激光光凝治疗。但激光光凝治疗并不是对所有的DR患者都有效，如果使用不当，也有可能带来严重的不良反应，加速病情发展。因而应充分考虑并权衡激光治疗的效果和不良反应。
　　（三）玻璃体手术：当发生玻璃体出血和牵拉性视网膜脱离时，可行玻璃体切割术，清除眼内积血、将牵拉的视网膜松解复位。
　　（四）药物治疗：包括醛糖还原酶抑制剂(aldose reductase inhibitor，ARI)、生长因子抑制剂（如选择性VEGF受体激酶抑制剂和转化生长因子8(transforming growth factor beta，TGFp)、蛋白质非酶糖基化抑制剂――氨基胍嘧啶(Aminoguanidine，AG)、自由基清除剂（如维生素E和SOD）。
　　（五）另有研究表明：玻璃体内曲安耐德注射有望成为治疗长期糖尿病黄斑囊样水肿的一种选择[14]。
　　DR的发病机制错综复杂，因此DR的防治也必然是复杂的。但随着对DR研究的不断深入，有理由相信DR最终会得到有效的防治。
　　
　　参考文献
　　〔1〕 Priem HA.Diabetes mellitus and the eye[J ].Acta Clin Belg，2004；59（5）：237-240.
　　〔2〕 牛敏,郭景章. 糖尿病视网膜病变的临床分析[J ]. 实用糖尿病杂志2005；2（2）：24-25.
　　〔3〕 MCCARTER R J , HEMPE J M , GOMEZ R , et al . Biological。variation in HbAlc predict s risk of retinopat hy and nephropa2 t hy in type 1 diabetes [J ] . Diabetes Care , 2004 ,27 (6) :12592-1264.
　　〔4〕 刘艳,隋虹等. 糖尿病性视网膜病变与糖尿病控制状态的研究[J ]. 中国糖尿病杂志2002 ;10 (1) :37 ,39.
　　〔5〕 康洁. 糖尿病视网膜病变发生发展与全身相关因素研究进展[J ].国外医学眼科学分册 2Oo4；28（2）：107-110.
　　〔6.〕Shona Macleod，John V Forrester .Diabetic Retinopathy[J ].Endocrine and Metabolic disorders.2002；2（4）：25-28.
　　〔7〕 魏格玲，王长龄，段惠军，张志勇.糖尿病大鼠视网膜和肾小球微血管病变的对比研究[J ].中华眼科杂志 l999；3；35(2)：523―525
　　〔8〕Ozaki H，Seo MS，Ozaki K，et a1．Blockade of vascular endothelial cell growth factor receptor signaling is sufficient to completely prevent retinal neovascularization[J]．Am J Pathol，2000，156(2)：697―707．
　　〔9〕 Tolentino MJ，Miller JW，Gragoudas ES，et aI．Intravitreous injections of vascular endothelial growth factor produce retinal ischemia and microangiopathy in an adult primate[J]．Ophthalmology，1996，103(11)：1820―1828．
　　〔10〕Mandriota SJ．Regulation of angiopoietin-2mRNA levels in bovine microvascular endothelial cells by cytokines and hypoxia [J]．Circ Ras，1998，83(8)：852―859．
　　〔11〕Lyons T，Kimura M．Effect of modified low density lipproteins on cultured capillary ceils，mitigation by pre-enrichment with rtocopherol and mechanism of toxicity[J]．Diabetes，1998，47(suppl 1)：379―384．
　　〔12〕 Lobo CL，Bernardes RC，Cunha-Vaz JG.Alterations of the blood-retinal barrier and retinal thickness in preclinical retinopathy in subjects with type 2 diabetes[J ].Arch Ophthalmol，2000；118（10）：1364-1369.
　　〔13〕 朱鸿，施彩虹.糖尿病视网膜病变的相关诊断技术展望[J ].国际眼科杂志2005；5（5）1016-1019.
　　〔14〕Adiel Barak MD, Michael Regenbogen MD, Michaella Goldstein MD and Anat Loewenstein MD. Intravitreal Triamcinolone Injection for Diffuse Diabetic Macular Edema with Foveal Cystoid Changes[J ].IMAJ，2006；8（2）：83-87.

转载注明来源:https://www.xzbu.com/1/view-245062.htm