含肽药物化妆品研究现状
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作者: 李宏编译
药物化妆品是用于改善衰老肌肤外观的局部用膏霜和乳液。这类产品未经测试,也未经批准为药物,之所以在竞争白热化的化妆品市场占有一席之地完全得益于对其活性成分体外研究得出的理论性功效。肽类是氨基酸的短链序列,目前在药物化妆品中的应用迅速扩大。
目前,药物化妆品中应用的肽类主要有三类:信号肽、影响神经递质肽和载体肽。当然,活性成分必须以稳定形式传递到作用靶位而且能够产生预期的体内生物效应才能够说具有临床功效。下面将论述目前市场上流行的药物化妆品肽类、已经发表的关于它们的理论功效及其在药物化妆品中的实际应用。
背景知识介绍
药物化妆品是用于改善衰老肌肤外观的局部用膏霜和乳液。它不仅仅是起到遮盖和修饰作用的化妆品,也不归类于改变细胞功能的药物。在过去的二十多年里,药物化妆品越来越受到消费市场的欢迎。
令人最感兴趣的一类是肽基,这些小的序列氨基酸链添加进化妆品配方中可改善肌肤衰老的迹象。大多数研究表明,氨基酸和肽类在逆转肌肤衰老迹象方面的作用是其愈合伤口之外的间接疗效。早在上世纪三十年代,酵母提取液就已经用于加速愈合伤口的药物。随着科学技术迅猛发展,从发酵酵母提取液中获取蛋白质组分已成为现实。通过对这种蛋白质提取液的研究证明了其具有愈合伤口和提高胶原合成的双重功效,它们的作用应该归因于那些由生长酵母利用酶法制造的低分子肽类。从理论上讲,肽类上调细胞增长因子,作为刺激血管生成和肉芽组织以及新胶原合成的结果皮肤开始愈合。到目前为止,已经从酿酒酵母菌(Saccharomyces cerevisiae)鉴定出500多种蛋白质。肽类药物化妆品从这些早期科学技术重大突破中诞生了。
信号肽
具有提高成纤维细胞生成胶原或减少胶原酶分解既有胶原的肽类,潜在地将会改善无论是老年人还是光老化肌肤可见细纹和粗皱纹的临床症状。对伤口愈合以及染色体对人肌肤成纤维细胞作用等研究,人们已经发现了一些生物活性氨基酸链。体外试验中它们在刺激人真皮成纤维细胞增长,体内试验会减小皱纹的宽度和长度。下面将讨论几种新型信号肽。
在一项对弹性蛋白肽的研究中发现了缬氨酸-甘氨酸-缬氨酸-丙氨酸-脯氨酸-甘氨酸肽,它能显著刺激人真皮成纤维细胞生成,同时向下调控弹性蛋白表达。此外,这种氨基酸序列显示出对成纤维细胞的趋化性。肽同棕榈酸结合目的是帮助肽向肌肤表皮渗透,这种复合物现在以棕榈酰寡肽的名称在市场上销售,多种药物化妆品均有应用。
研究最多的以及最流行的信号肽是存在于I型前胶原的赖氨酸-苏氨酸-苏氨酸-赖氨酸-丝氨酸(KTTKS)序列,研究人员已经证明这种五肽能刺激反馈调节新胶原合成过程,进而提高细胞外基质蛋白诸如I型和II型胶原以及纤维连接蛋白的生成数量。为了增强透皮效果进而到达真皮发挥作用,KTTKS要与棕榈酸结合。目前市场上出售的这种商品有棕榈酰五肽-3或Sederma公司的产品Matrixyl。在一项有93位年龄35-55岁的白人妇女参加的为期12周双盲、安慰剂对照临床试验中,结果发现肌肤对棕榈酰五肽-3耐受性很好,运用定量技术结合专家小组对肌肤成像分析表明,棕榈酰五肽-3在改善皱纹和细纹方面均比安慰剂有显著性改善。
影响神经递质肽
目前研发的药物化妆品中添加影响神经递质肽是利用其模拟肉毒神经毒素除皱的作用。现在,只有A型肉毒神经毒素(BTX-A)被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于皮下、皮内和肌内注射去除面部皱纹。所有A-G血清型肉毒神经毒素都是单链多肽,它们分三个步骤抑制神经肌肉接头(NMJ)上乙酰胆碱的释放。单链多肽被蛋白酶激活并裂解成含有重链基和轻链基的双链。裂解之后,重链基与突触前神经末梢上的高亲和性受体结合,使肉毒素进入细胞。轻链基是一种锌依赖的内肽酶,裂解神经末梢膜内侧负责对接乙酰胆碱小囊泡上的膜蛋白质。这些蛋白质裂解会抑制小囊泡与神经膜的融合,防止乙酰胆碱释放进NMJ 。BTX-A细胞内靶点是分子量为25kDa (SNAP-25)的突触体相关蛋白,这种蛋白质对于同突触前囊泡成功对接并释放乙酰胆碱是必不可少的。相反,B型肉毒神经毒素(BTX-B)裂解小囊泡相关的膜蛋白(VAMP),也就是突触泡蛋白。VAMP和SNAP-25一样,对于突触囊泡与突触前膜对接和融合并释放乙酰胆碱的过程是必不可少的。使用这些多肽抑制面部表情内在肌的反复收缩,进而减少引起面部纹线的过度运动。据报道,目前市售药物化妆品中添加的影响神经递质肽是发挥其减少面部肌肉收缩,并通过提高最小的肌肉活动阈值即需要更多信号产生肌肉运动并减少潜意识肌肉运动等减少皱纹和细纹。
乙酰六肽-3(AC-gly glu-met-gln-arg-arg-NH2)也是一种模仿N-末端蛋白SNAP-25合成肽,它抑制SNARE的生成能够抑制儿茶酚胺的释放。目前,市场上以阿基瑞林(Argireline)商品名出售,供应商有麦卡锡(天津)国际贸易有限公司。乙酰六肽-3通过防止三重SNARE复合物的生成达到抑制小囊泡对接的目的。一项由10位女性参与的应用5%乙酰六肽-3面霜的开放性试验,试验方法为每天涂敷两次,共进行30天。结果发现,与硅酮面霜对照品相比,有27%的受试者眼周皱纹有改善。从理论上讲,这种肽能模拟肉毒素注射除皱的功效。
载体肽
载体肽就是起到稳定并传递伤口愈合必需的微量元素以及酶法生产过程的功能。最常见的载体肽是用于将铜运载到细胞内。铜是一种增强伤口愈合、加速酶法生产过程以及血管发生的微量元素。铜对肌肤的疗效有几种机制。赖氨酰氧化酶是参与胶原和弹性蛋白合成的一种重要的酶,它的功效发挥取决于铜的作用。酪氨酸酶和细胞色素-C氧化酶发挥作用同样也需要铜的参与。基础科学研究已经阐明了游离基对肌肤光老化的有害作用。超氧化物歧化酶充当了一种重要的抗氧化剂作用,在其发挥抗氧化作用过程中同样也需要铜作为辅助因子的参与。铜是胶原和弹性蛋白生成的主要辅助因子,它向下调控金属蛋白酶(MMPs)并降低胶原酶的活性。赖氨酰氧化酶是一种胶原和弹性蛋白生成过程中重要的酶,铜同时还是赖氨酰氧化酶所需要的辅助因子。三肽复合物甘氨酰-L-组氨酰-L-赖氨酸(GHK)自发地同铜结合成复合物,使得铜容易被细胞摄取。人们在细胞外基质蛋白如α-链胶原中发现了这种肽序列,并确信它是在皮肤创伤和炎症时释放出来。作为药物化妆品,铜肽被认为能提高肌肤紧致、改善肌肤纹理和细纹并能减轻色素沉着过度等。GHK-铜复合物提高金属蛋白酶/金属蛋白酶组织抑制剂(MMP/TIMPs)的浓度,帮助重新塑造肌肤组织。GHK-铜复合物还激发胶原I 、葡糖胺聚糖、细胞色素-C氧化酶和酪氨酸酶。如前所述,这种肽还被认为是有修复胶原的作用,但是其增强铜传递的能力是其治疗光老化肌肤主要作用。无论是三肽本身还是铜-三肽复合物均具有刺激胶原的功效。这种载体肽-铜的结合物还被发现能提高MMP-2 和 MMP-2 mRNA以及TIMP-1和TIMP-2的浓度。因此,它可以发挥胶原重塑的作用。应用GHK-Cu复合物治疗大鼠伤口以及对培养的大鼠成纤维细胞的作用研究时发现,这种复合物无论对I型胶原还是糖胺聚糖(GAGs)的硫酸皮肤素以及硫酸软骨素均有刺激作用。人纤维母细胞培养在添加三肽-铜复合物后,显示硫酸皮肤素和硫酸肝素的合成均有提高。在受试者人数有限的临床试验中,涂敷含铜-肽复合物作为活性成分的药物化妆品后,并未显示面部细纹改善以及肌肤密度和厚度的提高等。
结论
药物化妆品中的肽是一种新颖的以及流行的治疗衰老肌肤的选择之一。用于证明这类活性成分添加进护肤品中是正确的大多数研究都是体外试验。正如皮肤病医师所熟知的,这些试验结果并不总是转化为体内功效。对于任何要发挥作用的活性成分,必须要以稳定状态被有活性皮肤吸收。透过皮肤屏障的试验并不好做。目前尚缺乏双盲、安慰剂对照药物临床试验数据,这也是化妆品行业对相关法规担忧的结果。但是,软性临床试验数据和无对照的试验证据提示含肽药物化妆品有效并在衰老肌肤全面护肤品中占有一席之地。
李宏编译 编辑/胡迎春
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