多发性内分泌腺瘤病2A型中嗜铬细胞瘤的诊治

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　　[摘要] 目的 通过分析2A型多发性内分泌腺瘤（MEN2A）的临床特点和治疗方法，提高对MEN2A的认识水平。方法 回顾性分析我院2008～2015年收治的4例2A 型多发性内分泌腺瘤患者资料，分析临床治疗方法和效果。结果 4例均行嗜铬细胞瘤切除，3 例行甲状腺根治术，术后4例患者的MEN2A型症状均消失。 结论 手术是治疗该病的唯一方法，当嗜铬细胞瘤与甲状腺髓样癌同时存在时，应先尽快切除嗜铬细胞瘤。腹腔镜嗜铬细胞瘤切除术是治疗MEN2A中嗜铬细胞瘤的理想方法，该病易复发，再次手术难度大，但仍可行腹腔镜下原入路嗜铬细胞瘤切除术。
　　[关键词] 多发性内分泌腺瘤病；嗜铬细胞瘤；甲状腺髓样癌
　　[中图分类号] R736 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）22-0089-03
　　The treatment of pheochromocytoma in multiple endocrine neoplasia type ⅡA
　　LUO Peng LIU Dan YAN Wei CHEN Shan LIU Yuexin
　　Department of Urology， Beijing Tongren Hospital of Capital Medical University， Beijing 100730， China
　　[Abstract] Objective To improve the acknowledge of multiple endocrine neoplasia type ⅡA （MEN ⅡA） by analyzing the clinical characteristics and treatments of MENIIA. Methods We reviewed the clinical data from 4 cases of MENⅡA hospitalized from year 2008 to 2015. The clinical treatments and outcomes were analyzed. Results All 4 cases were underwent laparoscopic pheochromocytoma resection. 3 cases were underwent radical thyroidectomy. The MENⅡA symptoms of all 4 cases were disappeared postoperation. Conclusion Surgical procedure is the only treatment for this disease. When pheochromocytoma and medullary thyroid carcinoma are coincidence，pheochromocytoma resection is suggested as soon as possible. Laparoscopic pheochromocytoma resection is the ideal method for pheochromocytoma in the MEN IIA. This disease has a high relapse rate and reoperation is difficult. But it is still feasible to do repeatedly laparoscopic pheochromocytoma resection by the original approach.
　　[Key words] Multiple endocrine neoplasia； Pheochromocytoma； Medullary thyroid carcinoma
　　多发性内分泌腺瘤2A型（MEN2A）主要是指同一患者同时或先后发生甲状腺髓样癌、肾上腺嗜铬细胞瘤和甲状旁腺增生或腺瘤。一般来说甲状腺髓样癌发生于100%的MEN2A患者，而约50%的MEN2A患者发生嗜铬细胞瘤[1]，但由于MEN2A是一种常染色体显性遗传性疾病，发病与RET原癌基因突变有关，RET的突变有多种方式，因此肾上腺嗜铬细胞瘤的临床特点、发病情况也可能因不同的突变方式而不同[2]，现介绍对于MEN2A型多发性内分泌腺瘤中嗜铬细胞瘤临床诊治分析。现报道如下。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料
　　回顾性分析2008～2015年我科共收治的4例MEN2A患者，其中女3例，男1例，嗜铬细胞瘤的诊断平均年龄37岁。分析4例患者的高血压特点、24 h尿VMA、血儿茶酚胺、尿儿茶酚胺及肾上腺B超、CT结果、嗜铬细胞瘤患病情况、治疗方法及与甲状腺髓样癌相关的简要情况。
　　1.2 检测方法
　　①采用放射免疫法测定24 h尿VMA诊断患病情况，正常值为0～68.6 μmmol/24 h尿。②血儿茶酚胺测定，血浆去甲肾上腺素正常值约为0.3～2.8 nmol/L（15～475 pg/mL），肾上腺素正常值约为170～520 pmol/L（30～95 pg/mL）[3]。③B超检查、CT、MRI等检查，B超主要为肾上腺区的占位。CT平扫表现为：圆形或椭圆形、边界清晰、有完整包膜的肿块，密度均匀或不均匀，因肿物一般较大，故常有中央坏死液化而呈厚壁囊性表现。增强扫描可见明显、快速地增强，排空缓慢。MEN2A 的MRI 表现为：嗜铬细胞瘤为圆形或椭圆形、边界清晰、有完整包膜，信号均匀或不均匀。T2W1 呈明显高信号，高于脂肪的信号强度。T1W1 信号稍低于或类似于肝脏信号强度[4]。对于甲状腺及甲状旁腺相关肿瘤，超声诊断定位效果明显较CT显著[5]。 　　2 结果
　　2.1 高血压情况
　　4例患者均有高血压，其中1例（25%）为持续性高血压，3例（75%）为阵发性发作高血压，血压最高者达200/120 mmHg，阵发性高血压者发作时均伴有不同程度的头痛、面色苍白、心悸、大汗淋漓等症状。
　　2.2 尿24 h VMA结果
　　1例持续性高血压及3例阵发性高血压者24 h尿VMA均升高，平均（100.3±10.8）μmmol/24 h（正常0～68.6 μmmol/24 h），其中2例阵发性高血压者高血压发作时尿VMA/Cr比值明显升高，分别为8.1及10.1（正常≤4）。
　　2.3 血儿茶酚胺测定
　　4例患者入院时检测均正常，2例阵发性高血压者高血压发作时血浆去甲肾上腺素值为20.3 nmol/L、17.9 nmol/L，正常值约为0.3～2.8 nmol/L（15～475 pg/mL）。肾上腺素值为700.8 pmol/L、600.3 pmol/L，肾上腺素正常值约为170～520 pmol/L（30～95 pg/mL）。4例患者电解质、血尿皮质醇、卧位及立位醛固酮、肾素、血管紧张素均正常。
　　2.4 嗜铬细胞瘤肿瘤特点
　　本研究4例MEN2A患者既往有嗜铬细胞瘤手术史，3例为单侧手术，1例为双侧肾上腺术，4例病例结果均示肾上腺嗜铬细胞瘤。4例患者均为复发，复发率达100%，肾上腺B超及CT显示，1例（25%）为双侧肾上腺嗜铬细胞瘤复发，3例（75%）为单侧肾上腺嗜铬细胞瘤复发，肿瘤大小直径1.2～5.6 cm，术后病理结果均为肾上腺嗜铬细胞瘤。
　　2.5 甲状腺髓样癌相关情况
　　本研究4例MEN2A患者均有既往甲状腺根治术史，且手术时间皆早于第一次肾上腺手术时间，术后病理示甲状腺髓样癌。现3例患者CT检查示甲状腺结节，血降钙素值为700.3 ng/L、501.2 ng/L、432.9 ng/L（正常值：<300 ng/L），本次肾上腺手术治疗后转头颈外科手术，病理示甲状腺髓样癌。
　　2.6 甲状旁腺相关情况
　　本研究4例MEN2A患者甲状旁腺相关检查未见异常。
　　2.7 治疗方法
　　4例患者均用哌唑嗪控制血压2周，哌唑嗪用量在30～60 mg/d，1例患者用哌唑嗪后血压控制不佳加用氨氯地平控制血压，哌唑嗪使用超过14 d左右，血压控制在<130/80 mm Hg，心率<80次/min时行手术治疗，4例患者均经后腹膜腹腔镜入路，切除单侧肾上腺肿瘤3例，切除双侧肾上腺肿瘤1例。肿瘤大小不一，临床病理分析均为嗜铬细胞瘤。术中血压波动不大，术后血压平稳，未发生肾上腺危象。术后转头颈外科甲状腺根治术3 例。
　　2.8 术后情况及随访
　　术后4例患者的原发症状均消失，血压恢复正常。1例术后 VMA检查仍较高，其余3例未见异常。4例患者术后均行一定量的激素治疗。术后随访半年未见肿瘤复发。
　　3 讨论
　　MEN 2A型中嗜铬细胞瘤可发生在任何年龄，以40～60岁多见，72%～82%发生在单侧肾上腺，3%～11%发生在双侧肾上腺，9%～19%在肾上腺外，其中恶性嗜铬细胞瘤占7%～15%[6]，本组4例患者单侧肾上腺嗜铬细胞瘤3例（75%），双侧1例（25%）。MEN 2A型又称Sipple 综合征，是一种家族倾向明显的常染色体显性遗传疾病，几乎所有MEN 2A型均有RET原癌基因的突变[7]。该病复发率高，国外统计约60%患者复发，本组4例患者均为嗜铬细胞瘤术后复发，复发率为100%。4例患者均为甲状腺髓样癌根治术后，复发3例，复发率为75%。
　　MEN 2A型的诊断主要依赖于临床表现、实验室检查及影像学检查。该组4例患者均有高血压病，1例（25%）为持续性高血压，3例（75%）为阵发性发作高血压，住院期间阵发性高血压者发作时均伴有不同程度的头痛、面色苍白、心悸、大汗淋漓等症状。24 h尿VMA 仍是临床上诊断嗜铬细胞瘤最主要的一项生化指标。本组4例患者全部行24 h尿VMA 检查，4例（100%）均明显升高异常。血儿茶酚胺测定敏感性不高，4例入院时均正常，不能提示患者嗜铬细胞瘤，2例患者阵发性高血压者高血压发作时血儿茶酚胺异常增高，为患者嗜铬细胞瘤提供证据，所以24 h尿VMA是临床上诊断嗜铬细胞瘤最主要的指标。作为甲状腺髓样癌敏感性和特异性的肿瘤标志物，降钙素水平明显升高是本病的一个重要特点和标志，本组3例甲状腺髓样癌复发患者均提示血降钙素值异常（100%），所以降钙素的测定对早期诊断及监测肿瘤复发转移有重要价值[8]。B超、CT检查主要用于定位，可了解甲状腺髓样癌及嗜铬细胞瘤的部位、大小、数目、与邻近器官的关系及有无淋巴结转移[9]。基因诊断是诊断MEN 2A型可靠的方法[10]，但由于条件限制，本组4例患者未行基因诊断。
　　当前手术治疗方法被认为是治疗2A型多发性内分泌腺瘤疾病的唯一方法，国外研究证实甲状腺髓样癌发病早于嗜铬细胞瘤[11]，本组4例患者甲状腺髓样癌发病均早于嗜铬细胞瘤。针对同时存在嗜铬细胞瘤和甲状腺髓样癌的患者，在治疗中需要先采取切除嗜铬细胞瘤手术，以免出现高血压危象等并发症。本组3例复发患者先行肾上腺手术，再行甲状腺手术，手术中血压波动均不大。近年来随着腹腔镜手术的兴起，腹腔镜手术成为嗜铬细胞瘤的理想手术方式，手术入路可以为经腹及经腰（后腹膜）两种入路[12]，对于二次手术患者，由于术后手术空间粘连严重，可以考虑更换手术入路。本组4例患者均为肾上腺嗜铬细胞瘤术后复发，但手术仍为原入路进入，术中4例患者均可见腹膜后间隙粘连严重，对分离造成一定难度，需仔细分离，经验是清理腹膜外脂肪，需仔细辨别肾周筋膜及后腹膜返折，从膈下至肾脏中下极纵行切开肾周筋膜，于肾上极内上方的肾周脂肪与筋膜间向膈下方分离找到肾上腺后，在膈下肾周筋膜内整块游离包含肾上腺和肾上极的肾周脂肪，如肾周脂肪较多可先清理肾上极周围脂肪，如粘连过于严重可不必过于追求解剖层次，可以紧贴肾组织分离肾上级。然后从下侧缘轻轻提起肾上腺周围结缔组织，锐性分离肾上极和肾上腺之间的间隙，进一步分离肾上腺内侧缘，左侧在肾上腺下极，右侧在肾上腺内侧寻找中央静脉，钛夹三重处理血管。术中优先处理肾上腺中央静脉，在处理中央静脉或游离肿瘤时应提醒麻醉师注意血压，防止血压大幅波动及低血压休克的发生。本组4例患者均采用此法较好地切除肾上腺肿瘤，1例患者肿瘤较大，注意紧贴肿瘤表面切除肿瘤，减少肿瘤残留。对4例患者治疗后总结，说明原入路手术操作有一定困难，但仍可进行，对于嗜铬细胞瘤在10 cm以下经腹腔镜手术效果均较好，表明腹腔镜手术是此类患者安全有效、损伤最小的手术方式。无论是经开腹手术或经腹腔镜下手术切除MEN2A患者的嗜铬细胞瘤，术前均应用哌唑嗪术前准备[13]，本组4例患者均用哌唑嗪控制血压达14 d后手术，术中无一例出现血压的大幅波动，保证手术的成功，并且术后对于肾上腺组织切除较多患者需进行激素替代治疗，本组4例患者术后均进行一定量的激素治疗，其中对于1例双侧肾上腺嗜铬细胞瘤患者，术后给予激素量较大，4例患者均未发生肾上腺危象。但考虑可能发生肾上腺功能减退及Add-son综合征危象，目前仍建议行单侧肾上腺切除或保留肾上腺皮质的肾上腺切除术[14]。常规嗜铬细胞瘤术后2周再行甲状腺髓样癌根治术，因甲状腺髓样癌对131I内放射治疗无效，外科手术是治疗首选方案，本组3例患者均于10～14 d后行手术治疗甲状腺髓样癌。 　　综上，MEN2A 型患者的临床表现因组合的肿瘤不同而异。当各腺体症状间隔数年出现时，易造成诊断上的分隔，需临床医生对本病引起高度警惕，以便早期诊断[15]。MEN2A 型确诊后，应尽快治疗引起症状的腺瘤。手术切除是根本的治疗措施，但术后复发率高，二次手术难度较大，注意手术方式选择，腹腔镜是理想手术方式。本病治疗后随访十分重要，对MEN 2A 型的家族成员，也应定期体检，除B超及CT检查外，必要时也可做基因检测。
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　　（收稿日期：2015-05-04）
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