晚期非小细胞肺癌患者TKI靶向治疗与肿瘤组织EGFR基因突变的关系

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　　[摘要] 目的 探討晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者酪氨酸激酶抑制剂（TKI）靶向治疗与肿瘤组织表皮生长因子（EGFR）基因突变的关系。 方法 回顾性分析广元市中心医院2015年1月～2017年1月180例接受TKI靶向治疗的NSCLC患者的临床资料，所有患者均经病理证实为NSCLC，治疗前对所有患者血浆样本EGFR突变进行检测，然后接受TKI靶向治疗。分析EGFR突变与患者一般资料的关系，并探讨EGFR突变对TKI靶向治疗效果及预后的影响。 结果 180例NSCLC患者中，118例为野生型，62例为突变型，突变率为34.44%。性别、无吸烟史、组织学类型与EGFR突变有关（P < 0.05）；其余一般资料与EGFR突变无关（P > 0.05）。EGFR突变患者有效率高于EGFR野生型患者，差异有统计学意义（P < 0.05）。EGFR突变型患者1年生存率高于EGFR野生型，差异有统计学意义（P < 0.05）。 结论 NSCLC患者EGFR基因突变与性别、无吸烟史、组织学类型有关，EGFR突变型患者接受TKI靶向治疗的效果较好，有利于提高患者1年生存率。
　　[关键词] 非小细胞肺癌；酪氨酸激酶抑制剂；表皮生长因子；突变
　　[中图分类号] R734.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2019）04（a）-0162-04
　　The relationship between TKI targeting therapy and EGFR gene mutation in patients with advanced non-small cell lung cancer
　　ZHAO Zheng1 LI Haijun1 CHEN Xiaoqin1 REN Jing1 ZHAO Shicai2
　　1.Clinical Laboratory， Guangyuan Central Hospital， Sichuan Province， Guangyuan 628000， China； 2.Department of Respiration Guangyuan Central Hospital， Sichuan Province， Guangyuan 628000， China
　　[Abstract] Objective To investigate the relationship between tyrosine kinase inhibitor （TKI） targeting therapy and epithelial growth factor receptor （EGFR） gene mutation in patients with advanced non-small cell lung cancer （NSCLC）. Methods The clinical data of 180 patients with NSCLC who received TKI targeted therapy from January 2015 to January 2017 in Guangyuan Center Hospital were retrospectively analyzed. All patients were pathologically confirmed as NSCLC， on all plasma samples from patients with EGFR mutation were detected before treatment， and then received TKI targeted therapy. The relationship between EGFR mutation and patient baseline data was analyzed， and the effect of EGFR mutation on the therapeutic effect of TKI targeted therapy and prognosis were discussed. Results A total of the 180 NSCLC patients， 118 were wild type and 62 were mutant， and the mutation rate was 34.44%. Sex， no smoking history， histology type were related to EGFR mutation （P < 0.05）； the other baseline data were not related to EGFR mutation （P > 0.05）. The EGFR mutant was higher than that of the EGFR wild type， and the difference was statistically significant （P < 0.05）. The 1 year survival rate of EGFR mutant patients was higher than that of EGFR wild type， and the difference was statistically significant （P < 0.05）. Conclusion The EGFR gene mutation in NSCLC patients is related to gender， no smoking history and histological type. EGFR mutant patients receiving TKI targeted therapy is better， which is beneficial to improve the 1 year survival rate of patients. 　　[Key words] Non small cell lung cancer； Tyrosine kinase inhibitor； Epithelial growth factor receptor； Mutation
　　肺癌是目前发病率与死亡率最高的恶性肿瘤，死亡率占所有癌症死亡病例的17.8%[1]。非小细胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）发病率占所有肺癌发病率85%以上，多数患者就诊时已为晚期，此时已失去手术治疗机会，因此临床主要采取以放化疗为主的内科治疗[2]。放化疗虽可在一定程度上控制疾病进展，延长患者生存时间，但疗效有限[3]。因此，探索新的治疗方法对延长患者生存期有重要意义。近年来，随着分子生物技术快速发展，靶向治疗已成为临床关注及研究的热点。表皮生长因子（Epithelial growth factor receptor，EGFR）是肺癌基因调控的主要通路及途径，现已成为靶向治疗研究的靶点[4]。临床研究发现，EGFR是19区缺失突变及区点突变导致氨基酸序列及EGFR结果改变，也是增加药物敏感性的重要作用机制[5]。因此本次研究回顾性分析NSCLC患者酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitor，TKI）靶向治疗与肿瘤组织EGFR基因突变的关系，为指导临床治疗提供一定依据。结果报道如下：
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料
　　回顾性分析四川省广元市中心医院（以下简称“我院”）2015年1月～2017年1月180例接受TKI靶向治疗的NSCLC患者的临床资料，所有患者均经病理证实为NSCLC。本研究经我院医学伦理委员会审查批准。纳入标准：①經细胞学、组织学证实为Ⅲb期、Ⅳ期NSCLC，参与本次研究前未经其他治疗；②均经EGFR基因检测；③接受TKI靶向治疗；④临床资料完整。排除标准：①无法获取足够的血浆样本用于突变检测；②治疗依从性差，不能规律服药。本研究中男128例，女52例；年龄35～79岁，平均（59.12±10.20）岁。
　　1.2 主要仪器及试剂
　　多功能水平电泳仪（日本MUPID公司）、实时荧光定量PCR仪（美国安捷伦Mx3000P/3005P）、多功能离心机（德国Eppendorf 5702型）、低温冰箱（DW-FW110，中科美菱）、漩涡混合器（江苏海门其林贝尔）、精密恒温水浴箱（美国SHELLAB恒温水浴箱W20M-2型）、2.0 mL离心管（美国Corning）。
　　无水酒精、0.8%琼脂糖凝胶（美国Lonza公司）、DNA提取试剂盒（德国凯杰）、EGFR基因突变检测试剂盒（厦门艾德生物医药科技有限公司）。
　　1.3 检测方法
　　血浆突变检测采取PCR-荧光探针法，试剂盒采用PCR反应八联管设计，突变探针由FAM荧光标记，内标探针由VIC荧光标记。①试剂准备：从冰箱取出试剂盒，充分溶解，计算实验所需反应数。将PCR八联管转移至样本准备区，剩余于-20℃冰箱避光保存。②样本准备：严格参照DNA提取试剂盒提取样本DNA，向16.2 μL待测样本基因组DNA、16.2 μL弱阳性对照组、16.2 μL空白对照组中分别加入1.8 μL酶混合液，混匀快速离心10 s。将混匀样本DNA依次取2 μL加入PCR反应液中，进行PCR反应液检测。③PCR扩增：开机进行仪器自检。将准备好的PCR八联管，放置于样品槽相应位置，设置扩增参数，扩增条件：42℃ 5 min，94℃ 3 min，94℃ 15 s，60℃ 60s）。反应体系25 μL，进行PCR扩增。反应结束，依据扩增曲线划定合适荧光阈值，得到不同通道Ct值，并计算相关△Ct值。结果判定参考EGFR基因突变检测试剂盒使用说明书。
　　1.4 治疗方法
　　所有患者在完善血浆突变检测后接受TKI靶向治疗，吉非替尼（进口药品：英国 AstraZeneca KK，国药准字：J20100014，生产批号：20100125，规格250 mg/片）250 mg/d，厄洛替尼（进口药品：意大利Roche Registration Ltd，国药准字：H20120101，生产批号：20120227，规格150 mg/片）150 mg/d，连续治疗6周。
　　1.5 观察指标
　　①分析TKI靶向治疗前EGFR突变与基线资料（性别、年龄、吸烟史、组织学类型、分化程度、临床分期、淋巴结转移、远处转移）的关系。②比较两组治疗前及治疗6周后临床疗效。③分析两组治疗后1年生存率。
　　1.6 疗效标准
　　参照实体肿瘤疗效标准[6]评估患者临床疗效，疗效分为完全缓解（Complete response，CR）、部分缓解（Partial response，PR）、疾病稳定（Stable disease，SD）、疾病进展（Progressive disease，PD）。患者所有靶病灶消失，病理性淋巴结短直径<10 mm为CR；靶病灶直径水平减少≥30%为PR；靶病灶直径水平减少<30%为SD；靶病灶直径增加20%为PD。有效率（Response rate，RR）=（CR+PR）/总例数×100%。
　　1.7 统计学方法
　　采用SPSS 20.0统计学软件对所得数据进行分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验。Kaplan-Meire法绘制生存率，采取Log-Rank检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 EGFR突变与一般资料的关系
　　本次研究180例NSCLC患者中，118例为野生型，62例为突变型，突变率为34.44%（62/180）。性别、无吸烟史、组织学类型与EGFR突变有关（P < 0.05）；其余一般资料与EGFR突变无关（P > 0.05）。见表1。 　　2.2 患者EGFR突变与TKI靶向治疗效果的相关性分析
　　EGFR突变患者RR高于EGFR野生型患者，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。
　　2.3 生存率分析
　　随访1年，每个月进行1次电话随访，截至随访末期，突变型失访3例，野生型失访8例，总失访率为6.11%（11/180）；失访按死亡计。EGFR突变型患者1年生存率为61.02%（36/59），EGFR野生型患者1年生存率为44.55%（49/110），两组比较差异有统计学意义（P < 0.05）。见图1。
　　3 讨论
　　分子靶向治疗的发展及应用给临床治疗带来了新曙光，前期TKI靶向治疗在EGFR突变型NSCLC患者治疗中的效果也证实了分子靶向治疗在EGFR突变型患者中的重要价值，其是目前应用最广泛的靶向药物[7-8]。
　　EGFR突变状态与临床基线资料的相关性结果显示，性别、无吸烟史、组织学类型与EGFR突变有关，与既往研究[9-10]报道相符。姚晓燕等[11]研究显示，758例NSCLC患者中，EGFR突变为49.7%，其中男性突变率为37.9%，女性为62.7%，腺癌突变率为54.4%，非腺癌为17.7%，吸烟患者突变率为55.1%，不吸烟患者为36.4%，EGFR突变在女性、腺癌、无吸烟史患者中较高。因此，临床在检测EGFR突变时，应重点筛查男性、非腺癌及吸烟患者。
　　TKI靶向治疗效果结果显示，EGFR突变型患者TKI靶向治疗的RR及治疗后1年生存率显著高于EGFR野生型。文献[12-13]报道，EGFR高表达的肿瘤细胞具有易转移、细胞侵袭性强、疗效差、预后不佳等特点。EGFR表达与肿瘤细胞酪氨酸激酶活性有关，其过表达可促使肿瘤细胞接受细胞生长信號，抑制EGFR表达则可抑制肿瘤细胞生长[14]。董丹丹等[15]文献报道，对于EGFR酪氨酸激酶基因编码区突变型肿瘤，TKI靶向治疗疗效可高达80%以上，而对于无突变的野生型肿瘤则基本无效。王志海等[16]研究结果也发现，EGFR突变型NSCLC经EGFR-TKI靶向治疗可明显提高临床治疗疗效，延长患者生存时间。姜海英等[17]研究报道，EGFR突变状态是晚期NSCLC患者一线EGFR-TKI治疗效果和生存期的预测因素。
　　EGFR突变是NSCLC患者TKI靶向治疗获益的关键[18-19]，但是患者EGFR突变状态的改变受多种因素影响，包括样本检测时间、检测方法敏感性、患者治疗方案等。有研究[20]显示，对乳腺癌患者化疗前与化疗1个疗程后的基因突变分析结果显示，患者化疗前、后突变率为25%、28%，20%的基础野生型患者经1个疗程化疗后发生新的突变，这一结果提示突变会随着化疗而改变，了解突变状态改变对治疗方案选择有重要意义，临床应引起重视。
　　综上，NSCLC患者EGFR基因突变与性别、无吸烟史、组织学类型有关；EGFR突变型患者接受TKI靶向治疗的疗效及预后均优于EGFR野生型。
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　　（收稿日期：2018-06-04 本文编辑：封 华）
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