甘露聚糖肽联合人参皂苷对浅表性膀胱癌患者细胞免疫功能及血管内皮生长因子的影响

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　　[摘要] 目的 探讨甘露聚糖肽联合人参皂苷Rg3对浅表性膀胱癌患者细胞免疫功能及血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的影响。 方法 选择我院于2015年1月～2018年1月期间收治的108例浅表性膀胱癌患者作为研究对象，采用随机数表法将所有患者分为观察组与对照组，每组54例。两组均进行经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT），术后对照组采用甘露聚糖肽进行膀胱灌注，观察组采用甘露聚糖肽联合人参皂苷Rg3进行干预。比较两组患者复发情况、功能状态评分、不良反应、免疫指标[自然杀伤细胞（NK）水平与外周血T淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+、CD8+）]及VEGF水平变化情况。 结果 治疗后1年内观察组总复发率为9.26%，显著低于对照组的24.07%，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后与对照组相比，观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK水平均显著升高，而CD8+水平降低，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后观察组不同时间段的KPS评分均显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后两组血清VEGF水平均不断下降，且治疗后观察组各个时间段的血清VEGF水平均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组不良反应发生率为11.11%，与对照组的9.26%相比，差异无统计學意义（P>0.05）。 结论 采用甘露聚糖肽灌注联合人参皂苷Rg3口服能明显减少浅表性膀胱癌TURBT术后的复发情况，改善患者细胞免疫功能与VEGF水平，且联合用药不良反应少，安全性较高，同时能够提高患者的生存率与生存质量。
　　[关键词] 甘露聚糖肽;浅表性膀胱癌;免疫功能;血管内皮生长因子
　　[中图分类号] R737.14          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2019）11-0016-04
　　Effects of mannatide combined with ginsenoside on cellular immune function and vascular endothelial growth factor in patients with superficial bladder cancer
　　GU Yanqin HE Yi CAO Yifang XIE Wenhua LU Linfeng
　　Department of Urology Surgery， the First Hospital of Jiaxing City in Zhejiang Province， Jiaxing 314000， China
　　[Abstract] Objective To investigate the effects of mannatide combined with ginsenoside Rg3 on cellular immune function and vascular endothelial growth factor（VEGF） in patients with superficial bladder cancer. Methods A total of 108 patients with superficial bladder cancer who were admitted in our hospital from January 2015 to January 2018 were enrolled. All patients were divided into observation group and control group by random number table， with 54 cases in each group. Transurethral resection of the bladder （TURBT） was performed in both groups. The control group was treated with mannatide for bladder perfusion after surgery. The observation group was treated with mannatide and ginsenoside Rg3. The recurrence， functional status score， adverse reactions， immune indexes [natural killer （NK） levels and peripheral blood T lymphocyte subsets （CD3+， CD4+， CD8+）] and VEGF levels were compared between the two groups. Results The total recurrence rate of the observation group was 9.26% within 1 year after treatment， which was significantly lower than that of the control group（24.07%）. The difference was statistically significant （P<0.05）. Compared with the control group after treatment， the levels of CD3+， CD4+， CD4+/CD8+， and NK in the observation group were significantly increased， while the levels of CD8+ were decreased in the observation group， and the difference was significant （P<0.05）. The KPS scores of the observation group were significantly higher than those of the control group after treatment， and the difference was statistically significant（P<0.05）. After treatment， serum VEGF levels in both groups decreased continuously， and serum VEGF levels in the observation group were lower than those in the control group in the various time periods after treatment. The difference was significant （P<0.05）. There was no statistically significant difference between the incidence of adverse reactions in the observation group （11.11%） and that in the control group （9.26%） （P>0.05）. Conclusion The combination of mannatide infusion and ginsenoside Rg3 can significantly reduce the recurrence of superficial bladder cancer after TURBT， improve the cellular immune function and VEGF level， which has fewer adverse reactions and higher safety， and can improve patient survival rate and quality of life. 　　[Key words] Mannatide; Superficial bladder cancer; Immune function; Vascular endothelial growth factor
　　膀胱癌是泌尿外科最常见的恶性肿瘤，该病的发病率在所有恶性肿瘤中位列第9位，已成为危害人类健康的主要疾病之一[1]。近些年新发病的膀胱癌中约70.00%以上为浅表性膀胱癌，目前临床将手术治疗作为浅表性膀胱癌的首选方法，虽能够快速缓解患者临床病症，取得一定的治疗成果，但术后复发率极高，约60.00%的患者在术后1年内出现复发，而复发患者中30.00%会出现恶性程度增加或向浸润型发展[2]。如何减少术后复发已成为临床亟待解决的问题。目前临床采用膀胱灌注化疗以减少术后复发情况，通过化疗可减少癌细胞浸润的机会，能够提高患者的生存率与生存质量[3]。随着临床不断发展，灌注化疗药物越来越多，且治疗效果存在较大差异[4]。本研究旨在探讨甘露聚糖肽联合人参皂苷Rg3对浅表性膀胱癌患者细胞免疫功能及血管内皮生长因子的影响，现报道如下。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料
　　选择本院于2015年1月～2018年1月期间收治的浅表性膀胱癌患者作为研究对象。纳入标准：所有患者均进行TURBT手术治疗;有可测量的病灶，最大直径≤5 cm;年龄<80岁，资料完整者;心、肝、肾等脏器功能无异常;本研究经过本院医学伦理委员会批准，对本研究知情并签署同意书。排除标准：并发其他原发癌症;对本次研究所有药物过敏者;并发中风、阿尔茨海默病等精神障碍疾病，无法进行正常沟通;术后病理显示为肌层浸润型;患有其他需要使用免疫调节剂治疗的患者;不配合或不愿意参与研究，排除脱落病例。共108例患者入选。采用随机数表法分为观察组与对照组，每组54例。观察组中男34例，女20例;年龄43～72岁，平均（59.63±7.19）岁;其中42例单发，12例多发;按 UICC和 WHO 分期和分级标准：Tis期2例、T1期43例、T2期9例;G1级19例、G2级29例、G3级6例。对照组中男35例，女19例;年龄42～71岁，平均（58.96±7.68）岁;其中40例单发，14例多发;Tis期2例、T1期42例、T2期10例;G1级21例、G2级26例、G3级7例。两组性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
　　1.2方法
　　对照组予以吡柔比星（深圳万乐药业有限公司，批号20110365）30 mg溶解于30 mL 0.9%氯化钠注射液，保留1 h后排出。
　　对照组予以甘露聚糖肽联合人参皂苷Rg3，甘露聚糖肽（规格：2 mL：5 mg，三九集团昆明白马制药有限公司，国药准字 H20003919），40 mg+30 mL 0.9%氯化钠注射液，1次/周，连续治疗8周后，改成1次/月，治疗4次。观察组予以甘露聚糖肽联合人参皂苷Rg3（规格：0.2 g，浙江海正药业股份有限公司，国药准字 H20050713），甘露聚糖肽用法与对照组一致;人参皂苷Rg3每次 20 mg，2 次/d;28 d 为1个疗程周期，共治疗6个疗程。两组患者均按照约定时间到院进行膀胱灌注，灌注操作由同一位医师进行，嘱咐患者用药期间不得擅自增减药量或换药、停药。
　　1.3 评价指标
　　比较两组患者复发情况、功能状态评分、不良反应、免疫指标及血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平变化情况。
　　（1）对所有患者随访1年，每3个月利用膀胱镜复查1次，若在检查中发现可疑病变，利用镜下钳取部分组织进行活检，根据病理检测结果判定是否为复发。（2）采用流式细胞仪检测患者的NK水平、CD3+、CD4+、CD8+等指标水平。（3）采用功能状态评分表（KPS）[5]评估患者的生存状态，满分100分，分值越高表示患者状态越好，可忍受治疗给身体带来的副作用，反之则差。（4）治疗前、治疗后3个月、6个月检测患者的血清VEGF水平。（5）记录两组患者的不良反应，不良反应包括胃肠道反应、尿道狭窄、血尿、膀胱黏膜滤泡状改变、肝功能异常等。
　　1.4 统计学方法
　　采用SPSS 20.0统计学软件，计数资料以[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验;计量资料采用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内多时点比较采用方差分析;以P<0.05为差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 两组复发情况比较
　　治疗后1年内观察组总复发率为9.26%，显著低于对照组的24.07%，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
　　表1   兩组复发情况比较[n（%）]
　　2.2两组治疗前后免疫学指标变化比较
　　治疗前，两组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK、CD8+水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，与对照组比较，观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK水平均显著升高，而CD8+水平降低，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。
　　2.3两组不同时间段KPS评分比较
　　治疗前，两组KPS评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，观察组不同时间段的KPS评分均显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。
　　表3   两组不同时间段KPS评分比较（x±s，分）
　　2.4两组不同时间段血清VEGF水平比较
　　治疗前，两组血清VEGF水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组血清VEGF水平均不断下降，且治疗后观察组各个时间段的血清VEGF水平均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。 　　2.5 两组不良反应发生情况比较
　　观察组不良反应发生率为11.11%，与对照组的9.26%相比，差异无统计学意义（P>0.05）。见表5。
　　3 讨论
　　膀胱癌是临床较为常见的恶性肿瘤，其发病多与代谢异常、吸烟、感染等因素密切相关，临床以TURBt术治疗为主，TURBT术临床优势突出，可完整切除病灶，取部分病理组织进行病理诊断，以确认病理分级与分期，为下一步治疗提供可靠依据[6]。但由于膀胱癌保留膀胱患者单纯切除肿瘤后的远期预后较差，如何预防复发已成为临床研究的热点[7]。Shimizu H等[8]研究发现，即使分化较好的孤立小肿瘤切除后若不进行及时有效的预防复发措施，亦可出现高达50%～70%左右的复发率。目前临床常采用膀胱灌注化疗药物辅助治疗，以达到杀死残留癌细胞、减少肿瘤病理分级和临床分期的进展、降低复发率的目的。膀胱灌注已成为浅表性膀胱癌TURBT术后控制肿瘤、预防复发的关键技术[9]。
　　随着临床医药的发展，膀胱灌注的药物层出不穷，临床选择药物时应遵循以下原则：对膀胱癌细胞有高敏感性，毒副作用小，可快速达到有效的药物浓度，全身吸收量小[10]。目前临床常用的膀胱灌注药物有丝裂霉素、阿霉素、吡柔比星等，但在使用剂量、使用频率、使用时间等问题上均存在较大的争议[11]。
　　本次研究结果显示，治疗后1年内观察组总复发率为9.26%，显著低于对照组的24.07%，差异有统计学意义。表明甘露聚糖肽灌注联合人参皂苷Rg3能明显减少浅表性膀胱癌TURBT术后的复发情况。推测这可能是因为溶血性链球菌抑制剂是一种免疫调节剂，对癌细胞具有粘附性，可引发非特异性免疫反应，起到抗癌作用[12]。甘露聚糖肽是从溶血性链球菌H1S-33菌株中提取出的链球菌抑制剂。药理研究发现[13]，甘露聚糖肽可直接杀伤和抑制肿瘤细胞，使细胞染色体断裂，激活P53基因，提高DNA甲基化酶的活性，同时对DNA聚合酶的活性也有抑制作用，从而起到抗肿瘤作用。人参皂苷Rg3提取自红参，其通过抑制机体内肿瘤细胞脱氧核糖核酸和蛋白质的合成，使癌细胞对血管壁基底膜及周围组织的浸润受到抑制，从而起到抑制肿瘤的浸润和转移的作用。
　　血管内皮生长因子是血管内皮细胞特异性的肝素结合生长因子，可在体内诱导血管新生。研究发现[14]，肿瘤组织的生长以及转移必须依靠新生血管生成来提供足够的氧气和营养。原发肿瘤组织通过血液不断的向宿主输送转移肿瘤细胞，从而导致在机体的其他部位继续发展和形成，诱发肿瘤的发展和转移。因此，VEGF水平的高低将直接影响肿瘤血管生成的情况，可作为临床判断肿瘤恶性程度与预后的重要参考指标。本研究结果显示，治疗后两组血清VEGF水平均不断下降，但治疗后观察组各个时间段的血清VEGF水平均低于对照组，差异有统计学意义。表明采用甘露聚糖肽灌注联合人参皂苷Rg3能明显改善浅表性膀胱癌患者的VEGF水平。这可能是因为人参皂苷Rg3 能够对缺氧诱导因子-1α的表达产生抑制作用，进而降低了环氧化酶-2基因的表达，阻碍癌细胞对机体内纤维粘连蛋白和层粘连蛋白的粘附，抑制血管内皮细胞增殖和肿瘤新生血管形成，从而起到破坏癌细胞在血管壁的着床和进入浸润血管内壁，达到抑制癌细胞的生长、扩散以及转移的作用[15]。
　　恶性肿瘤患者多处于高消耗状态，癌细胞的增殖与转移均会对机体内的免疫工作造成影响，使免疫功能对肿瘤细胞的监视作用减弱，而免疫功能低下又是肿瘤复发与转移的重要原因[16，17]。本研究显示，与对照组相比，观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK水平均显著升高，而CD8+水平降低，表明甘露聚糖肽灌注联合去人参皂苷Rg3能够显著改善浅表性膀胱癌患者的免疫功能。本研究显示，观察组各个时间段的血清VEGF水平均低于对照组，且观察组不同时间段的KPS评分均高于对照组;且用药期间不会增加不良反应发生率，可显著提高患者的生活质量，改善远期预后。这主要是因为甘露聚糖肽能够激活NK细胞、T细胞亚群、巨噬细胞等，增强网状内皮系统的吞噬功能，可诱生多种细胞因子，增强免疫作用[18]。并且具有高选择性，仅对肿瘤组织发挥药效，对于正常组织不起作用，安全性极高，较适合耐受的患者;另外长期应用不会出现蓄积现象，避免药物积累对血液系统产生的毒副作用[19]。人参皂苷提取自五加科植物人参，药物研究表明其具有低毒、高效、天然的特点，分子量小且为脂溶性，人参皂苷Rg3通过提高血清溶血素含量、淋巴细胞转化能力、NK细胞活性，从而起到提高小鼠细胞免疫和体液免疫功能的作用[20，21]。
　　综上所述，采用甘露聚糖肽灌注联合人参皂苷Rg3能明显减少浅表性膀胱癌TURBT术后的复发情况，改善患者细胞免疫功能与VEGF水平，且联合用药不良反应少，安全性较高，同时能够提高患者的生存率與生存质量，值得临床进一步推广应用。
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　　（收稿日期：2019-01-16）
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