呼出气一氧化氮检测在成人支气管哮喘、咳嗽变异性哮喘诊治中的临床价值

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　　【摘要】 目的 分析探讨呼出气一氧化氮（FeNO）检测在成人支气管哮喘、咳嗽变异性哮喘诊治中的临床价值。方法 150例门诊就诊或住院行FeNO检测者作为研究对象， 其中经确诊成人支气管哮喘患者64例（支气管哮喘组）， 成人咳嗽变异性哮喘患者26例（咳嗽变异性哮喘组）， 正常成年人60例（对照组）。将支气管哮喘组及咳嗽变异性哮喘组患者按照FeNO水平不同分为FeNO<25 ppb组（24例）， FeNO 25～50 ppb组（30例）， FeNO>50 ppb组（36例）。将对照组根据吸烟与否分为吸烟组（35例）和非吸烟组（25例）。比较支气管哮喘组、咳嗽变异性哮喘组、对照组的FeNO水平;比较FeNO<25 ppb组、FeNO 25～50 ppb组及FeNO>50 ppb组治疗前后的FeNO水平;分析FeNO水平与血清特异性免疫球蛋白E（IgE）水平的相关性;观察吸烟对FeNO水平的影响。结果 支气管哮喘组与咳嗽变异性哮喘组FeNO水平比较， 差异有统计学意义（t=2.311， P<0.05）;支气管哮喘组与对照组FeNO水平比较， 差异有统计学意义（t=27.853， P<0.05）;咳嗽变异性哮喘组与对照组FeNO水平比较， 差异有统计学意义（t=20.060， P<0.05）。FeNO<25 ppb组治疗前后FeNO水平比较， 差异无统计学意义 （t=1.774， P>0.05）;FeNO 25～50 ppb组治疗前后FeNO水平比较， 差异有统计学意义（t=8.257， P<0.05）;FeNO>50 ppb组治疗前后FeNO水平比较， 差异有统计学意义 （t=3.681， P<0.05）。FeNO水平与血清特异性IgE水平呈正相关（r=0.864， P<0.01）。对照组中的吸烟组FeNO水平为（14.20±4.51）ppb， 非吸烟组FeNO水平为（16.12±5.12）ppb， 吸烟组FeNO水平低于非吸烟组， 但差异无统计学意义（t=1.537， P>0.05）。结论 FeNO水平检测有助于在成人支气管哮喘、咳嗽变异性哮喘中协助诊断、治疗及管理， 与血清特异性IgE水平间呈正相关。
　　【关键词】 呼出气一氧化氮;支气管哮喘;咳嗽变异性哮喘;血清特异性免疫球蛋白E
　　DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.08.018
　　支气管哮喘是一种常见的慢性气道炎症性疾病， 多种炎症细胞、細胞因子及炎性介质参与， 咳嗽变异性哮喘是以咳嗽为唯一或主要表现、不伴明显喘息的特殊类型哮喘， 是成人慢性咳嗽的主要原因之一。目前全球共有约3亿哮喘患者， 其中我国约有3000万， 因此通过无创性炎症标志物来有效评估支气管哮喘病情严重程度及调整治疗方案是支气管哮喘治疗及管理的重要环节。而近年来研究发现呼出气一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide， FeNO）检测具有优势。Lars Gustafsson于1991年首次报道从人呼出气中检测出一氧化氮。2006年全球哮喘防治创议（GINA）指南首次指出：FeNO可作为支气管哮喘气道炎症的无创标志物。2017年GINA首次对FeNO在支气管哮喘诊治中的价值进行了基于询证医学的评价及推荐， 而2018年GINA再次明确把高水平FeNO作为支气管哮喘诊断的支持性证据及吸入糖皮质激素治疗反应性的重要的预测指标。本文旨在探讨临床中FeNO检测在支气管哮喘、咳嗽变异性哮喘诊治中的临床价值。现报告如下。
　　1 资料与方法
　　1. 1 一般资料 回顾性分析2018年2～10月于大连市中心医院门诊就诊或住院行FeNO检测者150例， 其中经确诊成人支气管哮喘患者64例（支气管哮喘组）， 成人咳嗽变异性哮喘患者26例（咳嗽变异性哮喘组）， 正常成年人60例（对照组）。记录患者一般情况， 症状， 体征， 有无吸烟史、戒烟史， 有无吸入糖皮质激素史。其中男72例， 女78例， 年龄22～77岁， 诊断均符合GINA诊断标准。排除标准：近1个月内吸入糖皮质激素;孕妇及哺乳期妇女;近4周内有呼吸道感染史;近期有过敏性皮炎病史及其他过敏性疾病病史;严重心功能不全及有近期心肌梗死病史。
　　1. 2 方法
　　1. 2. 1 FeNO浓度测定 检测设备及方法：本院呼吸内科FeNO测定系统， 基于NIOX（Sweden）检测方法。受试者在静息状态下进行FeNO检测（单位为ppb， 1 ppb=1×10-9mol/L）， 检测前向受试者介绍检测步骤要点， 首先让受试者做1次呼气和吸气， 然后嘱受试者紧含滤嘴开始呼气， 双眼直视屏幕， 按规定完成测试。
　　1. 2. 2 为避免支气管舒张药对FeNO检测值的影响， 所有FeNO检测均于肺功能检查、支气管舒张试验及支气管激发试验前进行。
　　1. 2. 3 39例支气管哮喘患者采集5 ml静脉血， 行血清特异性IgE检测。
　　1. 2. 4 将支气管哮喘组及咳嗽变异性哮喘组患者按照FeNO水平不同[根据2011年美国胸科学会（ATS）指南]分为FeNO<25 ppb组（24例）， FeNO 25～50 ppb组（30例）， FeNO>50 ppb组（36例）。
　　1. 2. 5 支气管哮喘组及咳嗽变异性哮喘组患者确诊后， 予以吸入糖皮质激素（ICS）及白三烯调节剂治疗， 治疗后7 d～1个月复查FeNO。
　　1. 3 观察指标 比较支气管哮喘组、咳嗽变异性哮喘组、对照组三组的FeNO水平;比较FeNO<25 ppb组、FeNO 25～50 ppb组及FeNO>50 ppb组治疗前后的FeNO水平;分析FeNO水平与血清特异性IgE水平的相关性;观察吸烟对FeNO水平的影响。 　　1. 4 统计学方法 采用SPSS17.0统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 两组间比较采用独立样本t检验， 多组变量间比较采用方差分析;相关性采用Pearson直线相关分析。P<0.05表示差异具有统计学意义。
　　2 结果
　　2. 1 三组FeNO水平比较 支气管哮喘组FeNO水平为（98.56±23.17）ppb、咳嗽变异性哮喘组FeNO水平为（85.44±27.28）ppb、对照组FeNO水平为（15.00±1.76）ppb。三组FeNO水平比较， 差异具有统计学意义（P<0.05）。支气管哮喘组与咳嗽变异性哮喘组FeNO水平比较， 差异有统计学意义（t=2.311， P<0.05）;支气管哮喘组与对照组FeNO水平比较， 差异有统计学意义（t=27.853， P<0.05）;咳嗽变异性哮喘组与对照组FeNO水平比较， 差异有统计学意义（t=20.060， P<0.05）。
　　2. 2 FeNO<25 ppb组、FeNO 25～50 ppb组及FeNO>50 ppb组治疗前后的FeNO水平比较 FeNO<25 ppb组治疗前后FeNO水平比较， 差异无统计学意义 （t=1.774， P>0.05）;FeNO 25～50 ppb组治疗前后FeNO水平比较， 差异有统计学意义（t=8.257， P<0.05）;FeNO>50 ppb组治疗前后FeNO水平比较， 差异有统计学意义 （t=3.681， P<0.05）。见表1。
　　2. 3 FeNO水平与血清特异性IgE水平的相关性 39例支气管哮喘患者同时行FeNO与血清特异性IgE检测， FeNO水平与血清特异性IgE水平呈正相关（r=0.864， P<0.01）。
　　2. 4 吸烟对FeNO水平的影响 对照组中的吸烟组FeNO水平为（14.20±4.51）ppb， 非吸烟组FeNO水平为（16.12±5.12）ppb， 吸烟组FeNO水平低于非吸烟组， 但差异无统计学意义（t=1.537， P>0.05）。
　　3 讨论
　　FeNO主要来源于呼吸道上皮细胞， 在炎性细胞因子诱导下表达NO合酶， 产生NO， 炎性因子刺激， NO合酶转录上调， 导致FeNO增高。FeNO与嗜酸性粒细胞浸润关系密切， 可反映嗜酸性粒细胞性炎症的程度及预测激素治疗有效性。Dupont等 [1] 研究表明FeNO对支气管哮喘诊断准确度>90%。有研究提出FeNO与支气管激发试验联合检测可提高支气管哮喘诊断率， 敏感度94%， 特异度93%[2]。FeNO水平与哮喘严重程度呈正相关。作者的研究中， 支气管哮喘组FeNO水平为（98.56±23.17）ppb、咳嗽变异性哮喘组FeNO水平为（85.44±27.28）ppb、对照组FeNO水平为（15.00±1.76）ppb。三组FeNO水平比较， 差异具有统计学意义（P<0.05）。支气管哮喘组与咳嗽变异性哮喘组FeNO水平比较， 差异有统计学意义（t=2.311， P<0.05）;支气管哮喘组与对照组FeNO水平比较， 差异有统计学意义（t=27.853， P<0.05）;咳嗽变异性哮喘组与对照组FeNO水平比较， 差异有统计学意义（t=20.060， P<0.05）。支持FeNO可作为协助支气管哮喘、咳嗽变异性哮喘诊断的一项炎性指标。
　　FeNO可作為ICS治疗反应性的有效指标[3， 4]。2017年GINA指南[5]指出FeNO>50 ppb可作为非特异呼吸道症状、非抽烟患者ICS应用有效判断指标。多项研究表明应用激素治疗72 h后行FeNO检测， 较治疗前显著降低。作者的研究结果显示， FeNO 25～50 ppb组治疗前后FeNO水平比较， 差异有统计学意义（t=8.257， P<0.05）;FeNO>50 ppb组治疗前后FeNO水平比较， 差异有统计学意义 （t=3.681， P<0.05）。FeNO检测为操作简单、方便、快捷的无创检测方式， 可反复检测， 便于长期监测， 临床上可通过FeNO预测对ICS敏感性， 通过监测FeNO水平以评估气道炎症控制情况， 调整用药， 指导支气管哮喘的临床诊断及治疗， 精准进行升降阶梯治疗。ATS指南将FeNO水平区分为低水平、中水平及高水平， 高水平提示启动存在嗜酸性粒细胞炎症可能性较高， 低水平提示多为中性粒细胞型或少粒细胞型。研究表明低水平FeNO患者很可能不能从增加的ICS治疗中获益。作者的研究中， FeNO<25 ppb组治疗前后FeNO水平比较， 差异无统计学意义 （t=1.774， P>0.05）， 分析可能与此有关。
　　过敏是影响FeNO水平的一个重要的影响因素。有研究发现FeNO>25 ppb正常人中， >90%血清特异性IgE阳性[6]。哮喘中的气道炎症被认为是Th2淋巴细胞驱动且Th2细胞因子调节炎症， IgE浓度增加， FeNO升高， 嗜酸性粒细胞及肥大细胞募集和活化。有研究表明FeNO的变化与血清总IgE的相对变化之间存在显著相关性。本研究发现， FeNO水平与血清特异性IgE水平呈正相关（r=0.864， P<0.01）， 与上述研究结论基本一致。
　　大量的研究表明吸烟能降低FeNO水平且与吸烟程度相关。吸烟患者中产生更少嗜酸性粒细胞及更低量的IgE。本研究显示， 虽非吸烟组FeNO值高于吸烟组， 但差异无统计学意义（P>0.05）， 未证实上述结论。分析原因不除外与作者的样本量较小有关， 另外， 有研究表明曾有吸烟史已戒烟者FeNO值与未吸烟者无明显差异， 分析作者的研究可能混有既往曾有短暂吸烟史已戒烟未告知者， 两者相关性仍需在将来研究中加大样本量进一步研究分析。
　　参考文献
　　[1] Dupont LJ， Demedts MG， Verleden GM. Prospective evaluation of the validity of exhaled nitric oxide for the diagnosis of asthma. Chest， 2003， 123（3）：751-756.
　　[2] Smith CM， Hawksworth RJ， Thien FC， et al. Urinary leukotriene E4 in bronchial asthma. Eur Respir J， 1992， 5（6）：693.
　　[3] Dweik RA， Boggs PB， Erzurum SC， et al. An official ATS clinical practice guideline： interpretation of exhaled nitric oxide levels （FENO） for clinical applications. American Journal of Respiratory & Critical Care Medicine， 2011， 184（5）：602-615.
　　[4] 中国医师协会呼吸医师分会. 无创气道炎症评估支气管哮喘的临床应用中国专家共识. 中华结核和呼吸杂志， 2015， 38（5）：329-341.
　　[5] Becker AB， Abrams EM. Asthma guidelines： the Global Initiative for Asthma in relation to national guidelines. Current Opinion in Allergy & Clinical Immunology， 2017， 17（2）：99.
　　[6] 熊健， 赵海金， 吕燕华， 等. 南方地区健康成人呼出气一氧化氮正常参考值的测定及其影响因素分析. 国际呼吸杂志， 2013， 33（7）：529-532.
　　[收稿日期：2018-11-29]
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