红细胞分布宽度在心力衰竭中应用的研究进展

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　　 【摘要】 心力衰竭是当今社会严重威胁人类健康及生存的疾病之一，是心血管疾病的最后战场。近些年来红细胞分布宽度与心力衰竭之间的关系备受关注，众多研究表明红细胞分布宽度与心力衰竭的发生、严重程度、预后有密切的关系。本文就红细胞分布宽度与心力衰竭之间的关系及红细胞分布宽度升高的机制予以综述。
　　 【关键词】 心力衰竭; 红细胞分布宽度; 机制
　　 【Abstract】 Heart failure（HF）is one of the most serious diseases that threaten human health and survival.It is the last battleground of cardiovascular disease.In recent years，the relationship between red blood cell distribution width（RDW）and HF has attracted wide attention.A large number of researches suggest that RDW is closely related to the occurrence，level of severity，and prognosis of HF.This paper will review the relationship between RDW and HF and the mechanism of elevation of RDW.
　　 【Key words】 Heart failure; Red blood cell distribution width; Mechanism
　　 First-author’s address：Fenyang Hospital Affiliated to Shanxi Medical University，Fenyang 032200，China
　　 doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.07.043
　　 心力衰竭（Heart failure，HF）是各類心血管疾病的终末期表现和最主要的死因，随着社会人口老龄化的加剧以及冠心病、高血压等疾病治疗水平的提升，该病的发病率呈现出持续增高的趋势，而且其再住院率和死亡率一直以来居高不下，是目前心血管领域的重大挑战之一。红细胞分布宽度（Red blood cell distribution width，RDW）是全血成分计数的一个组成部分，临床上主要用于贫血的诊断和病因鉴别。但近年来的多项研究表明它与心力衰竭的诊断、病情评估、治疗效果和预后预测等方面有关。
　　1 红细胞分布宽度（RDW）概述
　　 红细胞分布宽度是指通过全自动血细胞分析仪测定而获得，反映红细胞体积异质性的参数[1]，大多数医院的RDW用红细胞体积大小的变异系数表示。血细胞分析仪测定中，计数电路在红细胞通过特定小孔时，得到一个由红细胞体积大小决定的脉冲信号，然后根据脉冲信号大小的不同分别贮存在一起，统计出红细胞不同的体积及相应的细胞数，处理而得出RDW。
　　 RDW正常参考范围是11.0%～15.0%，RDW偏高说明红细胞体积不均等，一般指红细胞大小不等症[1]，临床上RDW主要用于贫血的诊断和病因鉴别。陈龙梅等[2]研究表明RDW诊断缺铁性贫血的灵敏度较高，具有良好的诊断价值;β-珠蛋白生成障碍性贫血和缺铁性贫血均表现为小细胞低色素性贫血，当RDW升高时，支持缺铁性贫血的可能[3]。梁洪焕[4]研究发现地中海贫血患者的RDW值明显低于缺铁性贫血患者，差异有统计学意义（P<0.05）。既往RDW主要用于贫血的诊疗，但目前越来越多的研究表明，RDW可作为心力衰竭病情判断、预后预测的一个有用的指标。
　　2 RDW与心力衰竭
　　2.1 RDW与慢性心力衰竭（Chronic heart failure，CHF） RDW与CHF的发生存在相关性，可作为预测CHF发生的标记物。2007年，Felker[5]首次提出了RDW可作为CHF患者预后预测的新标记物，研究发现高RDW与CHF发病率和死亡率显著相关，是CHF患者预后不良的独立危险因素[HR=1.17，95%CI（1.10，1.25），P<0.000 1]。Yan等[6]通过对26 784例既往无心力衰竭、心肌梗死或卒中的患者进行了15年的随访，证实心力衰竭的发生率与RDW的基线水平有明显的相关性[HR=1.47，95%CI（1.14，1.89），P=0.003]。
　　 RDW与心功能分级存在相关性。Imai等[7]对278例射血分数保留的CHF患者随访3年后，发现患者的RDW与心功能分级呈明显正相关，RDW升高组死亡率明显高于RDW正常组[HR=1.145，95%CI（1.060，1.237），P=0.001]，提示RDW升高会增加患者的死亡危险性。Sargento等[8]通过对233例左室射血分数减低的CHF患者的随访发现，RDW≥15.3%组患者全因死亡率较RDW≤13.9%组患者增加了1倍[HR=2.18，95%CI（0.99，4.8），P=0.05]。
　　 RDW有助于判断心力衰竭患者病情的严重程度，殷宇刚等[9]对322例心力衰竭患者及150例健康者的研究发现，心力衰竭患者的RDW水平显著高于健康者，与心功能Ⅱ级患者相比，心功能Ⅲ、Ⅳ级患者的RDW水平明显升高;同时发现不同心功能患者RDW水平在治疗后较治疗前均明显下降，提示RDW水平可能有助于判断心力衰竭严重程度及治疗效果。
　　 RDW可作为预测CHF预后的一个指标。Aung等[10]研究表明，RDW增加预示着慢性心衰患者的死亡危险性增加，可用来对慢性心衰患者进行危险程度分层。Muhlestein等[11]记录了6 414例心力衰竭患者入院24 h内及出院前RDW水平，通过随访发现不论是RDW基线水平升高[（16.8±2.8）% vs（16.3±2.7）%，P<0.001）]，还是RDW的变化增加[△RDW（0.21±1.09）% vs（0.14±1.04）%，P=0.039]，心力衰竭患者出院后1个月的再入院率都明显增加。综上所述，RDW在CHF的发病、病情评估、治疗效果及预后预测等方面都起到了一定的作用。 　　2.2 RDW与急性心力衰竭（Acute heart failure，AHF） Al-Najjar等[12]对1 087例AHF患者进行包括病史及生化检查在内的全面评估，经过随访及分析后发现RDW与N-末端脑钠肽前体（N-terminal pronatriuretic peptide，NT-proBNP）显著相关，RDW可以独立于NT-proBNP预测患者的预后。Oh等[13]对100例AHF患者的RDW与心脏超声参数之间的关系进行分析后发现，在RDW值最高组（RDW>14.5%）与最低组（RDW<13.2%）之间，舒张早期二尖瓣峰值流速/舒张早期二尖瓣环峰值运动速度（E/E?）有明显差异性（P<0.001），在校正了其他已知危险因素后，RDW与E/E?仍独立相关。
　　 Van Kimmenade等[14]研究入选了205例AHF患者，在排除了与营养状况、输血史和炎症有关指标变化后，发现RDW升高是AHF患者1年死亡率的一个独立危险因素。Cheng等[15]研究对978例AHF患者进行了随访（中位时间31个月），在校正了年龄、性别、血红蛋白、肾功能、NT-proBNP等危险因素后，发现RDW仍是AHF患者死亡的独立危险因素。Oh等[16]研究发现，AHF患者RDW在入院时和出院后1个月之间有变化者的不良事件发生率较RDW无变化者明显增加。因此，出院后1个月复查RDW有助于预测AHF患者不良事件的发生。
　　 由此可见，RDW不仅可以作为AHF的发病、病情评估、治疗效果及预后预测的一个指标，而且与AHF患者的病情严重程度、预后有关，有助于我们更准确地評估AHF患者的病情及预后预测。
　　3 可能机制
　　 RDW可作为心力衰竭发生、发展的一项独立预测因子，但目前其具体机制还不清楚。研究表明，RDW升高可能与神经内分泌系统激活、贫血、氧化应激、肝淤血、肾功能不全、血流动力学改变等有关。
　　3.1 神经内分泌系统激活 急慢性心力衰竭可通过应激或神经激素反馈调节等途径激活交感-肾上腺、肾素-血管紧张素-醛固酮等神经内分泌系统，使机体的去甲肾上腺素、血管紧张素、抗利尿激素等激素水平升高，而这些激素可以通过促进促红细胞生成素生成的增加而刺激红细胞增殖，导致RDW升高[17-18]。
　　3.2 贫血 CHF患者往往会伴随不同程度的贫血，文献[19-20]表明贫血是CHF患者预后不良的标志之一，而CHF引起的贫血经常会出现RDW升高。文献[5]发现，即使在调整血红蛋白后，RDW还是CHF患者预后预测的一个独立因素。因此RDW对心力衰竭患者预后预测的作用并不能完全由贫血解释，RDW可能比血红蛋白更早、更直接地反映心力衰竭的发生、发展及预后。
　　3.3 炎症 多数心力衰竭患者伴有白细胞介素-6，肿瘤坏死因子-α等炎症因子的升高，各种炎症因子通过抑制促红细胞生成素对骨髓红系干细胞的刺激、促进细胞成熟及抗细胞凋亡等作用，导致血红细胞体积的异质性增加，引起RDW升高[21];而升高的RDW可能通过反馈作用引起红细胞生成增加，形成恶性循环。Lippi等[22]研究表明，在调整性别、年龄和血红蛋白等变量后，血沉和超敏C-反应蛋白仍可独立预测RDW。因此，心力衰竭患者RDW升高可能是炎症因子介导的炎症反应引起的。
　　3.4 氧化应激 Veeranna等[23]通过研究证实，较强的氧化应激可以引起RDW的升高。氧化应激可以导致红细胞核酸蛋白、脂质破坏及骨架重新排列，从而影响红细胞半衰期及变形性，导致红细胞大小不一。
　　3.5 肝淤血 心力衰竭患者常会有肝淤血的发生，肝淤血的长期存在会引起不同程度的消化吸收障碍，导致红细胞代谢物质缺乏，引起RDW升高;肝淤血晚期可发生肝硬化，当伴有脾功能亢进时，红细胞在脾脏内破坏增加并发生形态学改变，使得血红细胞体积异质性增加，最终导致RDW的升高[24]。
　　3.6 肾功能不全 已有研究证实肾功能不全是心力衰竭患者预后不良的一项独立预测因子。Lippi等[22]研究发现患者的RDW随估测肾小球滤过率的递减而逐渐增加，表明肾功能与RDW之间有负性相关性。肾功能不全患者由促红细胞生成素生成不足、骨髓造血功能抑制等机制引起不同程度的贫血，导致RDW升高。
　　3.7 血流动力学改变 RDW升高可能受心力衰竭患者血流动力学改变的影响。对于AHF患者，增高的左室充盈压（Left ventricular filling pressure，LVFP）常常提示患者的预后较差。Oh等[13]通过研究发现，AHF患者RDW水平随着LVFP的增大而升高，即使校正其他相关因素后，RDW仍然与LVFP独立相关。因此，血流动力学的改变也可能是RDW升高的一个机制。
　　 结合目前的研究进展来看，RDW值的改变可能是上述单独某一种机制的影响，也可能是疾病的发生、发展中一系列病理生理综合作用的结果。
　　 本综述讨论了关于RDW在急慢性心力衰竭诊疗中的作用及其升高的可能机制。RDW作为一种简单、廉价的心力衰竭病情评估和预后预测的指标，应该引起临床的广泛重视。但目前关于此方面的研究大多数属于回顾性病例分析，存在的影响因素较多，导致心力衰竭患者RDW的定性、分级的最佳切入点及确切作用机制无法明确，因此有待于大规模的研究从机理上进一步研究和探讨，使其得到重视及推广。
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　　（收稿日期：2018-08-09） （本文編辑：周亚杰）
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