膜性肾病诊断与治疗新进展

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　　【摘要】 膜性肾病（membranous nephropathy，MN）是一种独特的肾小球病变，是成人中非糖尿病性特发性肾病综合征的最常见原因。约80%MN病例的病因是特发性的，20%与其他全身性疾病或暴露有关。抗磷脂酶A2受体抗体与特发性MN有关，这一发现可能有助于MN的诊断和预后。目前MN的治疗主要为最佳支持治疗，包括血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂的应用，降脂药和良好的血压控制。免疫抑制剂应用于患有难治性蛋白尿或肾病综合征伴相关并发症的患者，现有证据也支持使用类固醇和烷化剂的组合。本文综述了MN的诊断和治疗的最新研究进展。
　　【关键词】 膜性肾病; 磷脂酶A2受体抗体; 诊断; 预后; 治疗
　　【Abstract】 Membranous nephropathy（MN） is a unique glomerulonephritis，it is the most common cause of nondiabetic idiopathic nephrotic syndrome in adults.The etiology of approximately 80% MN cases is idiopathic，and 20% is associated with other systemic diseases or exposure.Anti phospholipase A2 receptor antibody is associated with idiopathic MN.This finding may contribute to the diagnosis and prognosis of MN.Current treatment for MN is mainly the best supportive treatment，including the use of angiotensin converting enzyme inhibitors/angiotensin Ⅱ receptor blockers，lipid-lowering drugs and good blood pressure control.Immunosuppressive agents are used in patients with refractory proteinuria or nephrotic syndrome with associated complications.Available evidence supports the combination of steroids and alkylating agents.This article reviews the latest research progress in the diagnosis and treatment of MN.
　　【Key words】 Membranous nephropathy; Phospholipase A2 receptor antibody; Diagnosis; Prognosis; Treatment
　　First-author’s address：Institute of Traditional Chinese Medicine in Shanxi，Taiyuan 030012，China
　　doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.02.042
　　膜性腎病（membranous nephropathy，MN）是一种独特的肾小球病变，是成人中非糖尿病性特发性肾病综合征的最常见原因。MN的发病机制与肾小球基底膜上皮细胞下弥漫性免疫复合物沉积伴基底膜增厚有关，但其确切的机制尚不完全清楚。发病机制的明确有助于疾病的诊断与治疗。目前MN的治疗主要为最佳的支持治疗，包括血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂的应用，降脂药和良好的血压控制。免疫抑制剂应用于患有难治性蛋白尿或肾病综合征伴相关并发症的患者，现有证据也支持使用类固醇和烷化剂的组合。本文综述了MN的诊断和治疗的最新研究进展。
　　1 膜性肾病的诊断
　　膜性肾病（membranous nephropathy，MN）的确诊仅能通过肾活检实现。MN的病理学必要条件是电子显微镜证实存在的上皮下免疫复合物沉积物[1]。文献[2]已经描述了MN的四个超微结构阶段：第一阶段特征是在上皮下区域存在分散的或更规则分布的小的免疫复合型电子致密沉积物;第二阶段特征是基底膜被上皮下沉积物围绕的投影;第三阶段特征是新的基底膜物质包绕沉积物;第四阶段特征是沉积物电子密度的损失，这经常导致在不规则增厚的基底膜内出现不规则的电子透亮带。MN免疫荧光特点是免疫球蛋白和补体在毛细血管壁弥散性的颗粒染色[1]。其中，免疫球蛋白IgG和补体C3最常见且染色最深[2]。在光学显微镜下，MN的组织学特征是在无肾小球细胞过多的情况下弥散性毛细血管壁增厚[3]。
　　诊断特发性MN，应首先排除继发性MN。继发性MN在儿童（75%）比成人（25%）更常见。据报道，自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等）、感染（如乙型肝炎和丙型肝炎等）、恶性肿瘤（如肺癌、前列腺癌和血液恶性肿瘤等）以及药物是导致继发性MN的主要原因[4]。
　　2009年文献[5]发现了一种新型足细胞抗原，即一种M型跨膜磷脂酶A2受体（phospholipase A2 Receptor，PLA2R）。使用来自MN患者的血清成功发现了靶向PLA2R的特异性抗体。PLA2R和IgG4在上皮下沉积物内共定位。抗PLA2R试验对MN的敏感性约为70%，特异性接近100%。鉴别抗M型PLA2R（抗PLA2R）的循环自身抗体是一个重大发现。70%的特发性MN患者中发现抗PLA2R抗体。然而，需要进一步研究来探究抗PLA2R抗体是否存在于特发性MN的一般人群。此外，识别特发性MN试验的准确性有待进一步进行精心设计的前瞻性研究。 　　IgG亚型有助于特发性与继发性MN的鉴别。富含IgG4的沉积物—特发性MN的特异标志物，尤见于发病极早期。相比之下，IgG1、IgG2和IgG3主要存在于继发性MN[6]。另外，IgG、IgM、IgA、C3和C1q的共存对于继发性MN具有特异性[7]。
　　2 预测预后
　　传统上，多伦多风险评分是预测特发性MN预后最常用的工具。基于时间平均蛋白尿（蛋白尿持续时间最长为6个月）、诊断时肌酐清除率（Ccr）以及6个月内Ccr的斜率计算风险评分[8]。多伦多风险评分可以确定有进展风险的患者，准确率为85%～90%[8]。但是，计算多伦多风险评分时需要长时间观察，治疗可能会延迟。因此，几种标志物可用来预测特发性MN的预后。
　　应用尿β2-微球蛋白或α1-微球蛋白的排泄量可用来预测MN的预后[9]。在0.5 mg/min的截止点，β2-微球蛋白尿排泄量对预测肾功能衰竭的敏感性和特异性分别为88%和91%。在类似的研究中，尿α1微球蛋白的敏感性和特异性分别为84%和94%，阈值水平为40 mg/min[9]。比较多伦多危险评分与β2-微球蛋白或α1-微球蛋白尿排泄量的预后准确性时，未发现显著差异[10]。
　　一项前瞻性多中心研究显示抗PLA2R抗体具有预后价值。纳入研究时抗PLA2R抗体较低的患者于12个月后达到了蛋白尿缓解，而抗PLA2R抗体水平是缓解蛋白尿的独立风险预测指标[6]。
　　3 特发性MN的治疗
　　所有MN患者均应接受最佳的支持治疗，包括血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor/angiotensin receptor blocker，ACEI/ARB），降脂药物和适当的血压控制治疗[11]。根据最新的“Kidney Disease：Improving Global Outcomes”指南，肾病综合征患者只有在满足下面条件时才能开始使用免疫抑制剂进行治疗：（1）在至少6个月的观察期内，尿蛋白排出持续超过4 g/d并保持在基线值>50%;（2）存在与肾病综合征相关的严重致残或威胁生命的症状;（3）在诊断后的6～12个月内肌酐水平增加≥30%。对于血清肌酐水平>3.5 mg/dL或估算肾小球滤过率（eGFR）<30 mL/min和肾脏体积缩小（超声观察长度小于8 cm）的患者，或伴有严重或可能危及生命的感染的患者，不建议免疫抑制治疗[4]。
　　3.1 免疫抑制剂-类固醇 皮质类固醇单一疗法的疗效至今仍存在争议。西方国家进行的三项随机对照试验表明口服类固醇单药治疗并不优于特发性MN患者的对症支持治疗[4]。然而，在日本的一项研究中，与支持疗法相比，类固醇单一疗法（口服泼尼松龙40～60 mg/d，然后剂量递减≥4周）与更好的肾存活明显相关[12]。根据笔者的经验，60%～70%的患者使用类固醇[潑尼松龙0.5～1 mg/（kg·d）]1年内可达到缓解。
　　3.2 免疫抑制剂-烷化剂与类固醇联用 文献[13]采用6个月的方案，即每日口服苯丁酸氮芥（0.2 mg/kg）或环磷酰胺（2～2.5 mg/kg），隔月联用皮质类固醇[1 g/d静脉注射甲强龙治疗3 d，然后口服泼尼松龙0.4～0.5 mg/（kg·d）]，称为“Ponticelli方案”，以治疗特发性MN患者。对于蛋白尿临界正常范围和肾功能接近正常的患者，Ponticelli方案比支持疗法更有效，可达到缓解蛋白尿和保护肾功能的作用。尽管烷化剂取得了良好的效果，但由于其短期和潜在的长期不良反应，包括骨髓抑制、感染、出血性膀胱炎、不孕和恶性肿瘤的风险增加，烷化剂的应用较少。因此，考虑烷化剂的风险和收益，对于患者的治疗应个性化[4]。在最近一项分析特发性MN治疗方案的研究中，只有在肾功能恶化，持续性低白蛋白血症或肾病综合征并发症如感染和血栓形成发生的情况下才开始使用免疫抑制剂治疗[14]。该策略防止了半数患者使用潜在有害的免疫抑制药物，但长期结果仍然有利。
　　3.3 免疫抑制剂-钙调神经磷酸酶抑制剂 钙调神经磷酸酶抑制剂（Calcineurin inhibitors，CNIs）是诱导剂的有效替代物，缓解率为80%。环孢霉素[3.5 mg/（kg·d），125～200 μg/L的水平持续6～12个月，然后逐渐降至可能的最低维持剂量]和他克莫司（0.05 mg/（kg·d），7～9 μg/L的水平6～12个月，然后逐渐减少）用于临床试验[15]。CNI在对其他免疫抑制剂（包括烷化剂）无反应的患者中表现出良好的反应[15]。CNI的抗蛋白尿效果很明显。然而，如果在3个月内未见到蛋白尿的轻微下降，那么将不会出现明显的治疗反应。此外，复发是公认的问题，常在停药1年内13%～50%的患者中发生[16]。
　　3.4 肾功能恶化患者的免疫抑制剂 泼尼松龙和苯丁酸氮芥的交替循环治疗对于特发性MN和肾功能恶化的患者可能是有益的。一项随机对照试验表明，6个月疗程的泼尼松龙和苯丁酸氮芥交替周期疗效最好，环孢素与对症支持治疗组之间并无明显差异[16]。尽管改善肾功能效果良好，但泼尼松龙和苯丁酸氮芥组的血液学或代谢不良事件较为常见[13]。
　　3.5 其他免疫抑制剂和新型药物 尽管尚未在随机对照试验中进行检测，并且缺乏纵向数据，利妥昔单抗已成为新型特发性MN治疗药物中最有前景的候选药物。针对特发性MN已经尝试了不同的治疗方案，不管给药方案如何，蛋白尿倾向于缓慢下降，治疗后2年内可能出现缓解[17]。
　　霉酚酸酯也被评估作为特发性MN的初始用药。虽然霉酚酸酯联用类固醇方案可能具有与周期性烷化剂联用类固醇相当的疗效，但霉酚酸酯的高复发率大大降低了其应用于临床的价值[18]。
　　促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）用于治疗特发性MN患者[19]。目前，ACTH发挥抗蛋白尿作用的真正机制仍然未知。可能的机制是类固醇相关抗炎作用和黑皮质素受体与ACTH之间的直接相互作用，导致了免疫调节和抗炎反应。文献[19]研究显示，接受ACTH治疗1年的患者（40 U或80 U，每周两次）中，10%达到完全缓解，50%达到部分缓解。每周两次累积剂量至少80 IU，应用3～6个月为达到反应所必需，并且该药物具有良好的耐受性[19]。 　　己酮可可碱是一种磷酸二酯酶抑制剂，可用于MN的治疗，其具有抗炎和保护作用，并可降低慢性肾病患者的蛋白尿[20]。在一项小规模的研究中，加入己酮可可碱明显降低了非糖尿病MN患者的尿蛋白含量[21]。来氟米特是二氢乳清酸脱氢酶（嘧啶合成中的关键酶）的抑制剂。它具有抗增殖和抗炎作用，用于治疗类风湿性关节炎患者。在一项包括32例患者的回顾性研究中，来氟米特和类固醇联合治疗MN取得了满意的结果，完全缓解率为31.3%，部分缓解率为40.6%[22]，中位缓解时间为8个月，年龄较小与缓解率增加有关。来氟米特对大部分患者耐受良好。然而，在来氟米特停用后，肾病综合征复发率为21.3%[23]。
　　草药黄芪与特发性MN患者的蛋白尿缓解相关[24]。最近，一项开放性随机对照试验证实了中药（参芪颗粒）对特发性MN患者的疗效[25]。参芪颗粒由13种药材组成。将参芪颗粒治疗与传统免疫抑制剂治疗，即环磷酰胺联用泼尼松进行比较，发现组间的缓解率相似（73% vs 78%）。接受参芪颗粒的患者48周时eGFR有较大改善。
　　综上所述，MN是成人肾病综合征的主要原因。目前，MN的诊断仍然依赖于病理学，但是抗PLA2R抗体的发现可能对诊断和预测MN的预后有重要价值。应对持续性蛋白尿、肾功能恶化或严重并发症的患者施用免疫抑制剂。各种研究表明，类固醇和烷化剂的组合是基于研究证实的最有效的疗法。然而，不同种族的临床特征和治疗反应不尽相同，需要进行更多的试验来验证新药的有效性。
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　　（收稿日期：2018-06-27） （本文編辑：张爽）
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