基因在抑郁症发病中的作用

来源:用户上传      作者:

　　关键词 基因;抑郁症;作用
　　抑郁症是一组以持久情绪低落、兴趣减退、悲观、睡眠障碍等为特征的精神系统疾病，严重者会出现自残、自杀念头或行为"。该疾病发病率逐年增加，到2020年左右抑郁症可能会成为继冠心病后第二大疾病4。抑郁症的发病机制目前尚未阐明，但从发病、发展、治疗的反应性、预后等方面看，都与遗传基因有联系，这方面研究也是该病的热点领域。笔者结合近年来的研究对基因在抑郁症发病中的作用做一综述，现报告如下。
　　抑郁症患者基因的生物学标记
　　基因组学技术的迅猛发展，为临床寻找疾病的生物学标记带来了曙光。近些年，基于这一技术，针对抑郁症诊断的生物学标记物研究得到了快速发展，让疾病早期诊断成为可能。
　　作为疾病生物学标记，检查标本容易采集是临床很重要的要求，因而今年围绕这个需要，学者们多从人体外周血中寻找有意义的标记物。有日本学者检测脑源性神经营养因子（BDNF）基因启动子上2个碱基对（I和IV）的甲基化谱，分析20名日本抑郁症患者与18名健康对照者外周血基因组DNA，从碱基对I的甲基化谱树状图分析发现基于BDNF基因碱基对I的DNA甲基化谱可能是有价值的诊断生物学标记。Watanabe团队通过基因芯片测定抑郁症患者外周血mRNA水平国，确定人血小板5-羟色胺转运体、衍生生长因子C、人组蛋白脱乙酰基酶5等几组基因作为抑郁症潜在的生物学标记，诊断试验的敏感性和特异性分别为80%和92%，且重复性研究结果基本一致。
　　寻找抑郁症患者基因的生物学标记受到很多学者关注，然而，由于负性选择导致疾病等位基因频率较低5，单基因疾病相对较少，所以常见的疾病基本均是复杂多基因疾病。抑郁症是多基因相关的疾病，受到多个基因以及环境因素的影响，而每个基因的作用都比较微弱，因而临床在筛查的时候需要考虑寻找多个基因靶点的问题，并筛选更多抑郁症相关易感基因，在此基础上才能更好开发抑郁症的基因诊断方法。最终的目标是根据不同易感基因研制作用靶点不同的治疗药物，在对抑郁症患者进行基因检测的基础上制定个体化治疗方案。对于多基因的筛选，需要新技术的支撑。美国NIH基金会（Foundation for the National Institute of Health）GAIN计划（Genetic Association Information Network）通过人类全基因组关联分析法，对注意缺陷多动障碍、双向情感障碍、重性抑郁、糖尿病肾病、银屑病和精神分裂症等6种常见疾病进行分析。其中针对重性抑郁进行研究的学者，首先用Illumina550芯片对1022例患者和1000名正常对照者进行对照分析，后来又用Affymetrix5芯片对492例患者和1052例正常志愿者对照，结果均无阳性发现"。就这一结果，我们认为符合这类疾病的多基因遗传模式，即致病基因的外显率较低，而疾病通常是多个微效基因、中效基因、环境因素共同作用的结果。目前全基因组测定技术也存在一些问题，如其实验重复阳性率较低，对于样本量的要求很高等，此外这项技术价格较高。
　　基于目前的研究结果，笔者认为，未来在抑郁症生物学标记物这一领域还需要有更多探索研究，帮助我们发现临床困扰的问题究竟从何而来。
　　环境因素对基因的影响
　　环境因素是如何作用于基因的呢？近年来研究显示，下丘脑一垂体一肾上腺（HPA）轴功能亢进和糖皮质激素（GC）水平升高是抑郁症典型的病理生理改变之一，而GC受体在这一过程中起关键调节作用，而环境因素会影响GC受体表观遗传学调控并参与抑郁症的病理生理学机制”。动物实验早已证实，暴露于GC中，会导致胎儿脑神经元发育迟缓，也可能改变胎儿脑神经元发育，从而使胎儿大脑海马变小凹。海马通过胆碱能系统参与学习记忆，通过5-羟色胺能系统参与情绪调节等。就5-羟色胺能系统而言，5-羟色胺能促进神经突触的形成和维持，从而在大脑早期发育中起重要作用，高GC水平会导致大脑中5-羟色胺结合位点减少。因此，暴露在过量GC环境中对海马的发育是有害的。诸多研究也证实了应激母体会导致子代暴露在过量GC环境中19-121，引起子代成年后抑郁风险增加及情绪管理问题等。
　　所有这些研究均证实环境因素的影响，尤其是孕期妇女在怀孕时遭受诸如地震、洪水、战争等自然或人为灾害时均会产生应激，其机制可能是母体应激导致母亲和胎儿血清皮质醇和促肾上腺皮质激素的水平同时升高使母体HPA轴功能受影响以及胎儿的神经发育产生问题，因此影响神经发育和神经功能是环境因素在抑郁发病过程中的关键。
　　基因对于治疗的影响
　　临床经典的抗抑郁治疗是以调节5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺等为代表的递质浓度，如舍曲林、西酞普兰、氟西汀等，旨在通过提升5-羟色胺浓度实现抗抑郁作用。但是临床面临的问题是，无论哪一类药物，均不能保证适用于每例患者，即使最乐观的报道，临床抗抑郁治疗仍然有超过30%的患者是无效的。出现这种情况的原因包括药物选择、是否能规律服药及服药方法、环境因素等，但是基因的影响也是不可忽视的一环。
　　Richard Dobson等研究发现叫，从基因和临床变量预测应用目前临床抗抑郁药物治疗抑郁症的疗效，抑郁症患者对于抗抑郁药物的反应性不同，而为了预测个体对于药物的反应性，有必要将多种生物标志物和临床变量结合研究。
　　歐洲学者组织的大型抗抑郁药基因组学研究叫，用Affymetrix5.0和Affymetrix500k芯片平台，对接收西酞普兰单药治疗有效（883例）、临床缓解（743例）、无效（608例）患者进行全基因组对比分析，结果没有找到全基因组分析阳性位点，但治疗有效和临床缓解组分别找到39和41个位点P值<1.0x10*，且其中有13个重合位点引人瞩目，显著性最高的两个位点在两组中相同，分别为位于7q36.3的rs6966038（有效组P一4.65x10-7，缓解组P=3.63x10～7）和位于20q13的rs6127921（有效组P=3.45x10*，缓解组P=1.07x109）。同时，研究者还对可能影响抗抑郁治疗效果的多巴胺受体2基因rs2234689进行重复研究，证实其与治疗缓解是相关的。该研究为临床提示了一些与疗效相关的位点及通路，为严格的大型研究打下了基础。 　　我国学者基于中国人重度抑郁发作患者的临床研究凹，应用MasARRAYAnalyzer4系统质谱分析法检测基因多态性，对于TPH2基因的3个单核苷酸位点rs1007023、rs1023990和rs4570625与抗抑郁疗效相关性进行分析，其中rs4570625多态性与抗抑郁疗效存在显著相关性，考虑该基因多态性可能与抗抑郁疗效存在一定关联。而这种基于我们自己的临床病例研究得出的结论更能说明我国患者的情况，更加严格的多中心研究是我们需要进一步做的工作。
　　关于抑郁与基因的问题，未来相当长的时期里，还会是连接科研与临床的重要通道，这个课题还有很多工作需要做，尤其我国医学界，对此的关注还不够，高质量的多中心、大样本量的临床研究还不够，只有基于可靠的循证证据才能更好地说明和解决问题。
　　参考文献
　　[1] Eshel N， Roiser JP.Reward and punishment processing in depression[J].Biol psychiatry，2010，68（2）：118-124.
　　[2] Kessler RCP ， Berglund 0， Demler，et al.The epidemiology of major depressive disorder：results from the National Comorbidity Sur-vey Replication（NCS- R）[J]JAMA，2003.289（23）：95-105.
　　[3] Fuchikami M，Morinobu S， Segawa M，et al. DNA methylation profiles of the braine- -de-rived neurotrophic factor（BDNF） gene as po-tent diagnostic biomarker in major depres-sion[J].PLoS ONE，2011，6（8）：23881.
　　[4] Watanabe SY ， Iga J， Ishii k，et al.Biologycal tests for major depressive disorder that in-volve leukocyte gene expression assays[J]JPsychiatr Res，2015（66- 67）：1-6.
　　[5] Reich DE ， Lander ES .On the allelie spec- trum of human disease！[J].Thends Genet， 2001，17（9）：502- 510.
　　[6] MugliaP ， Tozzi F ， Galwey NW， et al.Ge- nome- -wide association study of recurrentmajor depressive disorder in two Europeancase- control cohors[J].Mol Psychiatry，2010，15（6）;：589- -601.
　　[7]付治凤，马浩陈春林糖皮质激素受体基因甲基化在抑郁症中的作用研究进展[J].中国药理学与毒理学杂志2018，32（2）：135-140.
　　[8] Avishaieliner S，Brunson KL，Sandman CA，et al.Stressed- -out or in nutro[J].Trends in Neu-rosciences，2002（25）：518.
　　[9] Hamon M， and Blier P.Monoamine neurocir-cuitry in depression and strategies for newtreatments[J].Progress in neuro-psychophar-macology & biologycal psychiatry 2013（45）：54-63.
　　[10] Salari A，Fatehigharehlar L，Motayagheni N，et al.Fluoxetine normalizes the effects of pre-natal maternal stress on depression-andanxiety-like behaviors in mouse dams andmale offspring[J].Behavioural Brain Re-search，2016（311）：354- 367.
　　[11] Shaokang Dang，Yong Lu，Qian Su，et al.H3K9 Acetylation of Tph2 Involved in Depres-sion-like Behavior in Male， but not F emale，Juvenile Offspring Rat Induced by PrenatalStes[J].Neuroscience，2018（381）：138-148.
　　[12] Yan Jun，Cao Qiong，Wang Xing Xing，et al. Involvement of SNARE complex in the hip-pocampus and prefrontal cortex of ofspringwith depression induced by prenatal stress[J].Journal of affective disorders，2018（235）：374- -383.
　　[13] Raquel Iniesta，Daniel Stahl，Richard Dobson， et al.Antidepressant drug - specife predictionof depression treatment outcomes from ge-netic and elinical variables[J].Nature，2018（8）：5530.
　　[14] Rush AJ，Fava M，Wisniewski SR，et al.Se- quenced treatment altermatives to relieve de-pression（STAR D）：rationale and design[J].Control Clin Trials，2004（25）：119- 142.
　　[15]余建英，董再全，余濤，等.TPH2基因多态性与重度抑郁发作治疗反应的关系研究[J].中华医学遗传学杂志，2018.35（4）：567-571.
转载注明来源:https://www.xzbu.com/6/view-14976230.htm