人附睾蛋白4在肿瘤中的研究进展

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　　[摘要]人附睾蛋白4（HE4）是一种主要存在于生殖系统上皮，如附睾上皮、輸卵管上皮等中的分泌性蛋白，在免疫系统中占据着举足轻重的地位。随着现代研究的进展，HE4已成为近年来最流行的肿瘤标志物之一。HE4在正常组织中呈限制性表达，在良性肿瘤中表达较低，但在恶性肿瘤中，特别是对上皮性卵巢癌具有高度特异性，并且在其他肿瘤如子宫内膜癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌等中也表现出不同程度的高表达。HE4的出现为肿瘤的早期确诊、改善患者愈后带来了福音。本研究对HE4在不同肿瘤中的表达进行综述，旨在为临床工作中HE4的推广应用提供参考。
　　[关键词]人附睾蛋白4;卵巢癌;子宫内膜癌;肺癌;胰腺癌;乳腺癌
　　[中图分类号] R711.75          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2019）7（b）-0019-04
　　[Abstract] Human epididymis protein 4 （HE4） is a secreted protein， mainly found in the epithelium of the reproductive system，such as epididymis epithelium， fallopian tube epithelium， and so on. It plays an importment role in the immune system. With the progress of research， HE4 has become one of the most popular tumor markers in recent years. HE4 is restricted in normal tissues and low in benign tumors， but is highly specific in malignant tumors， especially epithelial ovarian cancer， and also highly expressed to varying degrees in other tumors，such as endometrial cancer， lung cancer， pancreatic cancer， and breast cancer. The emergence of HE4 brings good news for early diagnosis of tumor and and the improvement of patients. This article reviews the expression of HE4 in different tumors， aiming to provide a reference for the promotion and application of HE4 in clinical work.
　　[Key words] Human epididymis protein 4; Ovarian cancer; Endometrial cancer; Lung cancer; Pancreatic cancer; Breast cancer
　　恶性肿瘤是困扰世界各地医疗专业人员的疾病之一，而卵巢癌却是妇科癌症中最致命的疾病，因此临床上一直期盼出现对卵巢癌具有高特异性、敏感性的肿瘤标志物。人附睾蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）的出现，填补了这一空缺，使得卵巢癌得以在早期阶段就被发现。HE4是乳清酸性蛋白结构域家族中的一个分泌性蛋白，包含一些蛋白酶抑制剂成分。HE4最初被发现时，是参与上皮细胞的天然免疫防御屏障。随着研究的进展，越来越多的研究发现HE4在卵巢癌中表达较高[1]。在临床上，HE4也已被公认为是卵巢癌筛查的新生标志物，可用于卵巢癌的诊断参考和复发预测[2]。此外，血清HE4也是早期诊断子宫内膜癌、肺癌[3]、胰腺癌[4]以及乳腺癌[5]可依据的强有力指标。这暗示了研究者，HE4能够为某些恶性肿瘤的辅助诊断提供可靠依据。本研究通过对HE4的表达进行分析，以及其在不同肿瘤中的研究进展进行综合性的逐一讲述，探讨HE4在恶性肿瘤中的临床应用价值，以便能够将HE4更为广泛、更加普及的应用在临床肿瘤的早期诊断中。
　　1 HE4的结构与表达
　　HE4是一种分泌糖基化蛋白，属于WFDC（原称WAP）家族，WAP四-二硫核心结构域2（WFDC2），HE4的编码基因在20号染色体上，与细胞外蛋白酶抑制剂有非常高的相似性，是一个分子质量相对较小、酸性、半胱氨酸含量丰富的分泌性蛋白。HE4是在1991年由Kirchhoff等[6]在男性附睾上皮细胞中发现的，最初被认为是附睾所特有的、与精子成熟有关的蛋白质。随着研究的不断深入，自2003年以来，HE4被认为是最有希望的卵巢癌标志物。
　　HE4并非肿瘤特异性蛋白，在人体正常组织中呈限制性表达，如附睾、气管、唾液腺、呈现较高水平表达。但让人震惊的是，HE4却不在正常卵巢中表达，而在卵巢癌中高表达，同时，也在其他肿瘤，如子宫内膜癌、肺腺癌、乳腺癌、胰腺癌、胃癌等中呈现不同程度的表达。Zhu等[7]研究发现，向肿瘤细胞内注射HE4，使其过表达，可导致肿瘤的侵袭性生长和体积增大。Lu等[3]发现HE4的过表达可促进SKOV3细胞与纤维连接蛋白之间的粘附。James等[8]研究表明，HE4的过度表达、肿瘤细胞的侵袭、转移可能与PI3 K/AKT通路有关，这在分子水平上为HE4在肿瘤筛查中的作用提供了有力的证据。
　　2 HE4在不同恶性肿瘤中的临床应用 　　2.1 HE4在卵巢癌中的应用
　　卵巢癌是一种高度致命的疾病，其特點是起病隐匿，病死率高，5年生存率<30%。目前，上皮性卵巢癌生物标志物（CA125）广泛用于卵巢癌的诊断，但其敏感性和特异性在早期患者中显著降低。此外，CA125也在多种常见的良性疾病中表达，例如子宫腺肌病、盆腔炎和卵巢交界性肿瘤。很多文献报道，HE4在诊断卵巢癌方面比CA125更具特异性，并且对已建立的CA125同样敏感，且在良性疾病中不太可能升高[9]。HE4表达的卵巢肿瘤中约半数以上没有CA125的表达[10]。林冠能等[11]证实HE4与CA125和ROMA相比，HE4对卵巢癌的诊断更具特异性，临床价值高于后两者，且绝经前和绝经后患者之间HE4的表达没有显著差异，这使早期卵巢癌的误诊率大大降低。
　　卵巢癌重要的辅助治疗手段是化疗，首选化疗方案是铂类与紫杉醇联合使用。Glaz等[12]研究证明，HE4可能是预测铂敏感性、完全临床缓解和手术结果的一个很好指标。Nassir等[13]的研究结果表明，HE4可预测化疗结束后12个月内的疾病复发，以及治疗结束后6个月内的复发。令人头痛的是，化疗者易发生耐药。Karlsen等[14]研究表明高表达的HE4可促进SKOV3、OVCAR8细胞对顺铂和紫杉醇的耐受性。Ribeiro等[15]敲除高表达的HE4基因可以引起部分耐药逆转，因此，HE4的过度表达可促进卵巢癌患者的耐药性。其机制牵涉多种因素及机理，包括PI3K/AKT、ERK/MAPK信号通路的上调，这些途径的激活抑制了肿瘤的凋亡，此外，HE4过度表达还可以改变微管蛋白水平，促进微管稳定性，导致机体耐药[8]。
　　可见，HE4在监测卵巢癌的治疗效果、评估复发中发挥着重要作用，并与患者生存期有着密不可分的联系。
　　2.2 HE4在子宫内膜癌中的应用
　　子宫内膜癌是危害女性生命的恶性肿瘤之一，占女性恶性肿瘤的7%，好发于围绝经期妇女。随着人口老龄化及肥胖人口的增多，子宫内膜癌的患病率有上升的趋势，且患病年龄逐渐变小。CA125是诊断内膜癌常用的标志物，但敏感性和特异性较差。Hu等[16]研究表明，HE4筛查子宫内膜癌的准确性可能优于CA125。Moore等[4]研究发现，各个分期的内膜癌患者HE4水平均有升高，而且对于早期内膜癌，HE4比CA125更敏感，因此HE4有望成为早期子宫内膜癌诊断的可靠指标。此外，Li等[17]研究表明，HE4的表达不仅与子宫内膜癌分化程度成正比，还与肌层浸润有关，在一定程度上可反映患者的预后。Zanotti等[18]证实，术前HE4水平升高是影响子宫内膜癌患者总生存期，无病生存期和无进展生存期的独立预后因素。邹纯静等[19]研究了60例子宫内膜癌患者和70例健康受试者，表明HE4在子宫内膜癌中的表达明显高于健康受试者（P<0.05），且HE4水平与子宫内膜癌分类、临床分期、病理分级无明显关系，而与患者的年龄、癌灶大小、肌层浸润、淋巴结转移有一定的关系。
　　2.3 HE4在肺癌中的应用
　　肺癌的年发病人数约为160万，占所有恶性肿瘤的13%。气管镜、胸腔穿刺术是诊断肺癌最可靠的方法，但这种侵袭性检查不能作为早期筛查或持续监测的主要手段。此外，临床上常用的肿瘤标志物：如CEA、Cyfra21-1、NSE、CA199等，但这些指标不能单独用于肺癌的早期诊断。Tokuishi等[20]在肺癌细胞胞质中发现了HE4蛋白。张平等[21]发现肺炎患者和正常体检人群血清中HE4水平明显低于肺癌患者。此外，研究还发现，HE4除了能协助进行肺癌的初步诊断，还能帮助医生对肺癌的预后、疗效等进行综合评估。Liu等[22]表明肺癌患者的血清HE4水平与患者生存率成正相关，HE4水平高的肺癌患者3年生存率明显低于相应低水平患者。Yamashita等[23]研究表明HE4的表达和肺腺癌淋巴结转移情况也有一定程度的相关性，可成为评估肺腺癌患者预后的独立指标。
　　2.4 HE4在胰腺癌中的应用
　　胰腺癌约占所有癌症的3%，占癌症相关死亡的7%，据美国癌症协会统计，被确诊为胰腺癌后一年和五年生存率分别为25%和5%，因此，及时、有效的筛查胰腺癌至关重要。研究发现HE4蛋白在胰腺癌组织中高表达。O′Neal等[24]发现，在220例胰腺癌中约有46.8%的患者可检测到HE4蛋白，在胰腺上皮肉瘤中未检测到HE4蛋白表达。刘伟旗等[25]表明HE4在胰腺癌中的水平明显高于对照组，其敏感性与特异性分别为77.1%和90.2%。Huang等[26]采用免疫组化技术检测正常胰腺组织，胰腺癌组织及癌旁组织显示，HE4的表达在胰腺癌中显著增加，特异性高达93.75%，而正常或邻近组织中的表达水平非常相似，且均比胰腺癌组织中的表达水平低。Huang等[26]对HE4水平与临床分期和病理分级进行相关性分析，显示HE4表达强度与病理分级无显著相关性，与临床分期成负相关（r=-0.59）。可见HE4与胰腺癌之间存在密不可分的关联。
　　2.5 HE4在乳腺癌中的应用
　　乳腺癌是危害女性健康的另一个杀手。临床上，目前用于检测乳腺癌的肿瘤标志物是CA153，但令人非常不满意的是，其灵敏度和特异性较差。Galgano等[27]报道，HE4在乳腺导管癌中也有表达，这一发现为乳腺癌的早期诊断提供参考，同时也弥补了CA153在诊断乳腺癌中的不足。Gunduz等[5]发现乳腺癌患者血清HE4水平显著高于健康对照组，差异有统计学意义（P<0.05），其敏感度和特异性分别为61.11%、68.75%。此外，王英等[28]也发现HE4在乳腺癌组织中的表达高于正常对照组，差异有统计学意义（P<0.05），且淋巴结阳性组高于淋巴结阴性组。Kamei等[29]对乳腺癌患者研究发现，HE4的表达情况与具体病理类型没有太大的关系，然而，随着淋巴结转移，HE4的表达相应增加，HE4阳性患者的5年生存率（62.2%）低于HE4阴性（85.6%）患者，差异有统计学意义（P<0.05）。 　　3小结
　　HE4在一系列恶性肿瘤，特别是妇科、肺和胃肠道起源的惡性肿瘤中有上调作用，且是美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）唯一新批准用于诊断卵巢癌的标志物。HE4已被反复证实为早期诊断或筛查肿瘤最有效的生物标志物之一，值得在临床工作中广泛推广。
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　　（收稿日期：2019-01-07  本文编辑：孟庆卿）
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