苯并[a]芘诱导肺癌的分子机制研究进展

来源:用户上传      作者:吴莉莉　张顺　蔡挺

　　 【摘要】 肺癌发病率及死亡率均较高，其对患者经济及社会医疗成本造成沉重的负担。大量研究证实环境致癌物苯并[a]芘{benz（a）pyrene，B[a]P}在肺癌发生发展中发挥关键作用，目前对其诱导肺癌的分子机制已尚有研究，但具体机制尚不清楚。本文将从B[a]P诱导肺癌生物学功能方面如细胞凋亡、细胞周期及增殖、细胞迁移及侵袭、炎症微环境以及表观遗传学方面进行综述，为环境致癌物诱导肺癌的预防及治疗提供依据。
　　 【关键词】 肺癌; 苯并[a]芘; 细胞周期及增殖; 细胞凋亡; 细胞侵袭及转移; 炎症微环境;表观遗传学
　　 Advances Study in Molecular Mechanisms of Lung Cancer Induced by B[a]P/WU Lili，ZHANG Shun，CAI Ting.//Medical Innovation of China，2019，16（06）：-167
　　 【Abstract】 The morbidity and mortality of lung cancer are high，which places a heavy burden on the patient’s economic and social medical capital.A large number of studies have confirmed that the environmental carcinogen benzo（a）pyrene{B[a]P}have an important role in the development of lung cancer.So far，the molecular mechanism of B[a]P induced lung cancer has been studied，but its specific mechanism is not yet clearly.This article will sum up from the biological functions of B[a]P induced lung cancer，such as apoptosis，cell cycle and proliferation，cell migration and invasion，inflammatory microenvironment，and epigenetics aspect，in order to further elucidate the molecular mechanism of lung cancer induced by B[a]P，and provide the basis for the prevention and treatment of lung cancer induced by environmental carcinogens.
　　 【Key words】 Lung cancer; B[a]P; Cell cycle and proliferation; Apoptosis; Migration and invasion; Inflammatory microenvironment; Epigenomics
　　 First-author’s address：Graduate School of Medicine，Ningbo University，Ningbo 315211，China
　　 doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.06.044
　　 肺癌是全世界發病率及死亡率最高、危害性最大的恶性肿瘤[1]。目前已公认环境因素在肺癌发生发展中起关键作用，其中多环芳烃（polycyclic aromatic hydrocarbon，PAHs）是最主要的环境致癌物。PAHs苯并[a]芘{benz（a）pyrene，B[a]P}广泛存在于煤焦油、烟草烟雾和炭烤食品、工业污水中，其被国际癌症研究机构列为第1组致癌物，它有多种代谢产物，其中7，8-二羟基-9，10-环氧B[a]P{7，8-dihydroxybenzo[a]pyrene-9，10-oxide，BPDE}致癌致畸性最强，后者不仅能与DNA亲核位点共价结合形成BPDE-DNA加合物通过激活有关信号转通路导影响癌基因或抑癌基因表达，还可与转录因子及蛋白质结合影响细胞代谢及细胞周期从而诱导细胞发生恶性转化[2]。目前对B[a]P诱导肺癌的分子机制已有部分认识，但其具体作用机制尚不清楚。本文将从B[a]P诱导肺癌生物学功能方面如细胞凋亡、细胞周期及增殖、细胞迁移及侵袭、炎症微环境以及表观遗传学方面进行综述。
　　1 苯并[a]芘诱导肺癌与细胞凋亡相关
　　1.1 苯并[a]芘对TGIF的影响 TG-相互作用因子（TGIF）是一种起转录抑制因子作用的核蛋白质，它与白细胞抑制因子2（Smad2）结合后可抑制TGF-β转录[3]。文献[4]研究发现，在肺癌组织中TGIF mRNA的水平高于癌旁组织，且在B[a]P恶性中的人支气管上皮细胞形成恶性转化细胞{16HBE-B[a]P}为TGIF在mRNA及蛋白质水平均显著高于对照组，这表明TGIF表达升高与B[a]P诱导肺癌发生有关，但其涉及的具体分子机制尚不清楚，仍需进一步实验阐明。
　　1.2 凋亡抑制因子-2 凋亡抑制因子（inhibitor of apoptotic proteins，IAPs）主要通过抑制含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3/7/9（Caspase3/7/9）催化活性来阻断细胞凋亡进程，其中X连锁凋亡抑制蛋白（X-linked inhibitor of apoptosis protein，XIAP）是IAP家族中最强的凋亡抑制因子。B[a]P和2，4-癸二烯醛（2，4-DDE）是食用油烟（COF）的两个主要成分。文献[5]研究发现，B[a]P以浓度依赖性方式显著诱导凋亡抑制因子-2（IAP2）蛋白表达，但XIAP表达无明显变化。暴露于COF的A549细胞系发现S期细胞比例显著增加，IAP2蛋白水平表达升高，并通过NF-κB信号通路诱导细胞凋亡及增殖。文献[6]研究发现，在A549细胞中发现抑制IAP-2表达减弱了B[a]P诱导A549细胞增殖及迁移，并通过抑制抗凋亡蛋白Bcl-2表达及促进促凋亡蛋白Bax、caspases-3表达诱导细胞凋亡。B[a]P诱导肺癌发生发展与IAP-2相关的具体信号通路仍需进一步研究。 　　 目前对B[a]P诱导肺癌与细胞凋亡相关的研究还比较少，具体机制仍不清楚，需更深入对其进行研究。
　　2 苯并[a]芘诱导肺癌与细胞周期及增殖相关
　　2.1 N-Ras通过高表达在BPDE的致癌机制中发挥作用 Ras基因是一个重要的原癌基因家族，由H-Ras＼K-Ras和N-Ras组成，可通过基因点突变、过表达、重排和扩增等方式激活。文献[7]研究发现，在BPDE恶性转化人支气管上皮细胞（16HBE-T细胞）中Ras基因家族在转录和蛋白质水平过表达，其中N-Ras表达升高最显著，N-Ras基因表达沉默使细胞阻滞于G0/G1期停滞，肿瘤生长受到抑制。此研究表明沉默N-Ras基因可以影响细胞周期进程，抑制细胞恶性转化。
　　2.2 原癌基因TPX2对16HBE-C细胞的影响 TPX2
　　（targeting protein for Xklp2）基因是一种原癌基因，编码细胞周期相关蛋白。有研究报道在BPDE诱导的人支气管上皮恶性转化细胞（16HBE-C细胞）中TPX2在转录水平上过表达，抑制TPX2表达使细胞阻滞于S期、细胞增殖减少，并诱导细胞凋亡[8]，进一步研究发现在16HBE-C细胞中TPX2发生酪氨酸磷酸化，使用三种选择性酪氨酸蛋白激酶抑制剂（TPK抑制剂）不同程度抑制TPX2酪氨酸磷酸化后均发现S期细胞数量减少，G0/G1期受到阻滞，但将同样剂量的这三种抑制剂同时加入16HBE细胞中未檢测到细胞周期变化，可能其他酪氨酸磷酸化蛋白质在起作用，还需进一步深入研究[9]。总之，在16HBE-C细胞中TPX2异常表达及TPX2酪氨酸磷酸化在恶性细胞增殖，细胞周期进展和细胞凋亡可能起重要作用。
　　2.3 Cdc25B/ATR/Chk1信号通路激活 细胞分裂周期25B（Cdc25B）是一种特异性磷酸酯酶，通过水解相邻的磷酸酯键激活细胞周期蛋白依赖性激酶1（Cdk1）从而在细胞周期进程中发挥关键作用。有研究报道，二倍体小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）暴露于BPDE后可引起以集落形成特征的肿瘤转化，并检测到Cdc25B蛋白表达上调，进一步研究发现Cdc25B一方面可通过提前激活细胞周期检查点促使DNA损伤修复异常，另一方面通过潜在的转录后机制激活ATR/Chk1途径促进细胞恶性转化[10]。可见Cdc25B/ATR/Chk1信号通路激活在BPDE诱导的肿瘤转化中具有重要作用。
　　2.4 Her2/neu在BPDE致肺癌机制中的作用 HER2/neu属于表皮生长因子受体（EGFR）家族，通过细胞间的信号传导调节细胞生长、分化和增殖。傅娟[11]发现在BPDE恶性转化细胞中HER2/neu、c-myc、cyclin D1、K-ras在转录及蛋白水平表达增加。HER2/neu表达抑制使细胞阻滞于G0/G1期，细胞增殖速度明显减慢，且伴随着cyclin D1和c-Myc蛋白均下调，说明BPDE通过干扰HER2/neu基因表达影响细胞周期以抑制细胞增殖来发挥作用，提示HER2/neu可作为肿瘤化学预防和治疗的靶分子。HER2/neu的下游调控因子及其之间的相互作用仍需进一步阐明。
　　2.5 苯并[a]芘对STIM1的影响 基质相互作用分子1（STIM1）蛋白可使胞外钙离子进入胞内，在细胞中起着钙信号的动态协调作用。文献[12]在肺癌组织中同样发现STIM1蛋白表达显著高于癌旁组织，且在B[a]P恶性转化的人支气管上皮细胞（16HBE-B[a]P）和B[a]P处理的小鼠肺组织均观察到STIM11在转录和蛋白质水平高表达，表明STIM1过表达可能参与肺肿瘤发生。进一步研究发现在非小细胞肺癌细胞系（A549）中抑制STIM1表达使细胞集落形成率减少，细胞周期G1期受到阻滞，且其可能是通过上调p21和下调cyclin D1介导。然而，STIM1调控细胞周期的作用机制尚未在B[a]P建立的细胞或动物模型中进行验证[12]。
　　2.6 PHRF1在苯并[a]芘诱导肺癌中的作用 PHD和RING指状结构域蛋白1（PHRF1）可与RNA聚合酶Ⅱ大亚基的C端结构域结合可充当肿瘤抑制因子。文献[13]发现在人肺癌组织中PHRF1转录水平表达显著低于癌旁组织，与正常人支气管上皮细胞系（16HBE和BEAS-2B）相比发现肺癌细胞系（H1299和H1650）中PHRF1蛋白的表达显著降低，且在B[a]P诱导的恶性16HBE细胞及小鼠肺组织中发现PHRF1蛋白的表达降低。进一步研究发现PHRF1的过表达通过上调p21导致G1期细胞周期阻滞来抑制H1299细胞增殖，且在体内体外均降低了肿瘤形成和生长能力[13]。这表明PHRF1的过度表达减弱了H1299细胞的致瘤性，但其作用还未见重复性实验进行验证，且目前尚未在B[a]P诱导的恶性16HBE细胞系中得到证实。
　　 总之，目前B[a]P在不同细胞系中通过调控不同基因表达来影响细胞周期及增殖从而致癌。
　　3 苯并[a]芘对肺癌细胞迁移和侵袭转移的影响
　　3.1 SIRT1/TNF-α/β-catenin信号转导通路激
　　活 沉默信息调节因子（SIRT1）属于Ⅲ类组蛋白去乙酰化酶，主要调控细胞凋亡、炎症氧化应激反应等过程。有研究显示，SIRT1通过调节细胞增殖及恶性转化的炎症微环境影响肿瘤的发生发展，而连环蛋白抗体-β（β-catenin）作为Wnt信号通路的关键因子通过调控上皮细胞-间充质转化（EMT）参与细胞迁移和侵袭[14]。文献[15]以人支气管上皮细胞（BEAS-2B细胞）为模型研究SIRT1在B[a]P诱导肺癌中的作用发现，B[a]P染毒后的BEAS-2B细胞SIRT1表达明显增加，过表达SIRT1使细胞迁移及侵袭能力明显增加，沉默SIRT1表达减弱了该作用，进一步研究发现，SIRT1通过诱导TNF-α表达促进细胞迁移及侵袭[15]。另有研究显示在B[a]P 　　处理的BEAS-2B细胞中SIRT1通过激活TNF-α转录上调β-连环蛋白（β-catenin）表达诱导细胞迁移和侵袭[16]。综上，在B[a]P处理后的BEAS-2B细胞中SIRT1可能通过TNF-α/β-catenin轴诱导细胞迁移和侵袭。
　　3.2 Twist1在苯并[a]芘诱导肺癌中的作用 Twist家族BHLH转录因子1（Twist1）是EMT中一个重要的转化因子，参与癌细胞的迁移及侵袭。有研究发现在A549细胞中B[a]P通过诱导Twist在转录及蛋白水平表达促进细胞迁移及侵袭，而特异性敲减Twist抑制了该作用[17]，但其涉及的具体信号路通尚未明确，仍需进一步深入研究。
　　3.3 FGF-9在苯并[a]芘诱导的CL5细胞侵袭和人肺腺癌转移中作用 成纤维细胞生长因子-9（FGF-9）
　　是FGF家族成员之一，具有调节细胞增殖、转移等作用。有研究显示，FGF-9在B[a]P诱导肺癌体外侵袭及人肺腺癌转移发现B[a]P诱导FGF-9转录水平上的表达涉及MAPK信号传导通路，且其诱导机制可能为B[a]P激活CYP1A1和CYP1B1酶，后者可与B[a]P相互作用形成活性代谢产物从而激活p38 MAPK信号转导途径及下游转录因子以增加FGF-9合成[18]。进一步研究发现B[a]P可增加肺腺癌CL5细胞侵袭性并且可被FGF-9中和抗体阻断。对人肺腺癌标本进行免疫组织化学分析发现FGF-9蛋白水平与肺腺癌的淋巴结转移和肿瘤分期呈正相关[18]。综上说明FGF-9在B[a]P诱导的肺腺癌CL5细胞侵袭和人肺腺癌转移中具有潜在作用。
　　4 苯并[a]芘诱导肺癌与炎症微环境相关
　　4.1 与COX-2相关 前列腺素环氧合成酶Ⅱ（COX-2）是调控炎症反应的关键酶，核因子-κB（NF-κB）、活化T细胞核因子（NFAT）为COX-2基因的启动子区的结合位点。有研究表明小鼠表皮Cl41细胞暴露于B[a]PDE可通过增加其转录来诱导COX-2表达，并且此过程通过MAPKs/AP-1和IKKβ/NF-κB途径实现的，而不是NFAT[19]。国内研究者用B[a]P处理Beas-2B细胞后发现COX-2的表达明显增加，且B[a]P以时间和剂量依赖方式诱导NFAT活化，使用NFAT抑制剂处理Beas-2B细胞后NFAT活化及COX-2表达均被抑制，而NFAT过表达可促进B[a]P诱导的COX-2表达。进一步研究发现在B[a]P处理的Beas-2B细胞中磷酸化的I-kB明显增加，进一步研究表明IKKβ-KM的过表达不但抑制了B[a]P诱导的NF-κB活化，同时明显降低COX-2表達[20]。综上，在Beas-2B细胞中NFAT信号通路和IKKβ/NF-κB均参与了B[a]P
　　诱导COX-2表达，这两条信号通路涉及的上下游因子以及是否还有其他信号通路参与B[a]P诱导COX-2表达仍需进一步探究。
　　4.2 与TNF-α相关 有研究者发现在小鼠表皮Cl41细胞中，TNF-α通过上调COX-2表达诱导细胞恶性转化，而特异性敲减NFAT-3抑制了该作用。在BPDE处理小鼠表皮Cl41细胞中，抑制NFAT3活化显著下调TNF-α的表达，使用特异性siRNA敲低TNF-α消除BPDE诱导的细胞恶性转化[21]。总之，BPDE诱导小鼠表皮Cl41细胞恶性转化是通过NFAT3诱导TNF-α表达上调来实现的。另有研究显示在B[a]P/BPDE暴露后的Beas-2B细胞及小鼠肺组织中发现PHLPP2下调，且PHLPP2下调诱导Beas-2B细胞恶性转化。进一步研究发现miR-205在翻译水平诱导PHLPP2下调，PHLPP2通过靶向激活c-JUN抑制TNF-α转录[22]。综上，抑癌基因PHLPP2可能成为B[a]P/BPDE诱导肺癌的治疗靶点，但其涉及的信号转导通路及其生物学功能还有待进一步研究。
　　4.3 与IL-24相关 有研究通过比较用环境芳烃受体（AhR）激动剂和非AhR激动剂多氯联苯39（PCB39）处理人肺腺癌细胞系（CL5）中细胞因子和趋化因子表达谱发现白细胞介素-24（IL-24）是AhR调节细胞因子中最易诱导的基因，敲低AhR表达显著降低B[a]P诱导的IL-24在转录水平表达，并证实B[a]P诱导IL-24表达上调是通过基因转录而不是转录后mRNA的稳定性[23]。
　　5 苯并[a]芘诱导肺癌与表观遗传学相关
　　 近年来大量研究表明环境因子更易导致表观遗传学的改变，表观遗传学是指在基因遗传密码不改变的情况下影响基因的表达或沉默，包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNAs（non-coding RNA，ncRNA）、染色质重塑等[24]。
　　5.1 与非编码RNAs相关 根据ncRNA长度将其分为短片段非编码RNA（如siRNA、miRNA等）和长片段非编码RNA（long non-codingRNA，lncRNA）。
　　5.1.1 LncRNA在苯并[a]芘诱导肺癌细胞系转化过程中的作用 越来越多的证据表明lncRNA在人类肿瘤细胞中高表达，一方面充当致癌基因诱导细胞恶性转化，另一方面起着抑制细胞凋亡作用。有研究采用微阵列和实时荧光定量聚合酶链锁反应（qRT-PCR）检测16HBE-T细胞lncRNA表达情况，发现LOC728228异常表达，敲低LOC728228后16HBE-T细胞增殖、迁移及侵袭受到抑制，软琼脂集落形成率有意义的下降，G0/G1期细胞周期停滞，并伴随细胞周期蛋白D1（cyclin D1）表达下降[25]。另有文献报道lncRNA AF118081是16HBE-T细胞、肺癌细胞及患者样本中表达变化最大的lncRNA在16HBE-T细胞中抑制其表达后其细胞增殖受到抑制[26]。还有研究发现在恶性转化的BEAS-2B细胞（BEAS-2B-T）中lncRNA-DQ786227表达量增高，沉默lncRNA-DQ786227表达抑制了BEAS-2B-T细胞增殖、集落形成，促进细胞凋亡[27]。上述多项研究显示，lncRNA在恶性转化的肺癌细胞系中表达均增加，其充当致癌基因促进细胞增殖，集落形成，抑制细胞凋亡从而在肺癌的发生发展过程中发挥重要作用。但是，上述研究中的lncRNA仅仅是总lncRNA中的极少部分，还需更多的实验去验证lncRNA在环境致癌物诱导肺癌过程中的作用。 　　5.1.2 微小RNAs在苯并[a]芘诱导肺癌细胞系转化过程中的作用 miRNA与靶mRNA特异性碱基结合可在转录后水平调控细胞分化、细胞增殖、细胞周期及凋亡等生物学过程。有研究在16HBE-T中发现
　　miR-506表达下降，且其与N-Ras mRNA表达呈负相关，上调miR-506表达抑制细胞增殖，促进
　　G0/G1期细胞周期停滞，但细胞凋亡率无变化，这表明miR-506过表达抑制细胞增殖是通过诱导G1期阻滞而非细胞凋亡，过表达miR-506降低了体外细胞恶性程度并有效抑制体内肿瘤生长[28]。以上研究说明miR-506通过对N-Ras的靶向作用起着肿瘤抑制剂的作用。另有研究者发现miR-494在16HBE-T细胞中高表达，且其在转录后调节PTEN表达，抑制miR-494表达使caspase-3/7活性增加，集落形成率减少，而过表达miR-494后caspase-3/7活性减少，集落形成率增加[29]。综上所述，在16HBE-T中，一部分miRNA表达上调，一部分miRNA表达下调，表达上调的miRNA能够下调相关抑癌基因的表达，而表达下调的miRNA能够解除对相关致癌基因表达的抑制。
　　5.2 与甲基化相关 真核生物中相关一部分基因启动子区域富含非甲基化程度较高的CpG岛使基因表达正常，当DNA发生甲基化修饰后基因表达发生沉默，从而影响细胞的增殖、分化、周期等正常生理进程。大量研究表明，其可通过促进DNA加合物生成来抑制DNA甲基转移酶的活性从而降低全基因组甲基化程度，进而使染色体基因表达异常。另有研究表明原癌基因甲基化程度降低，抑癌基因甲基化程度升高，但是也有相当一部分研究者发现了与之相反的结果，还有研究者发现DNA甲基化改变方向与DNA甲基转移酶改变方向不一致，这些都值得进一步研究[30]。
　　 总的来说，目前对B[a]P诱导肺癌发生发展过程中关于ncRNA的研究还尚少，组蛋白修饰、染色质重塑方面尚未有文献报道，有待进一步深入研究为寻找肺癌靶向治疗提供新的依据。
　　 苯并[a]芘诱导肺癌由多基因参与，涉及多种信号通路，受多种调节机制调控，近年来人们对其认识不断增加，但具体机制尚不清楚，这就要求在不断揭示新基因的同时还应深入研究已知致癌基因，基因间的相互关联及表观遗传学方面的作用，这样才能寻找到苯并[a]芘诱导肺癌的关键生物学标志，并以此为基础寻找治疗肺癌的关键靶点，为肺癌患者提供新的靶向藥物。
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