国内丁苯肽治疗急性缺血性脑卒中机制的应用研究
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摘要：脑血管病在老年患者中多见，且该疾病的发病率呈逐年上升趋势。急性缺血性脑卒中在临床被称为急性脑梗死，其主要是由于人体某一支血管被阻塞后所致血流供应障碍，使其组织出现缺氧、缺血，导致人体脑细胞发生电化学级联瀑布样反应，其能够与受损细胞内信号通路形成偶联活化，导致疾病发展成为不可逆性。目前临床对于该疾病通常以药物治疗为主，其中丁苯肽是治疗脑血管病的常见药物，其能够使人体侧支循环得到提高和改善，对神经凋亡具有抑制作用，能够将人体氧自由基有效清除，使其炎症反应明显降低，对急性缺血性脑卒中起到明显治疗效果。
关键词：丁苯肽;神经凋亡;急性缺血性脑卒中
中图分类号：R743.3 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.09.019
文章编号：1006-1959（2019）09-0058-03
Abstract：Cerebrovascular disease is more common in elderly patients， and the incidence of this disease is increasing year by year. Acute ischemic stroke is called acute cerebral infarction in the clinic. It is mainly caused by blood supply disorder caused by obstruction of a certain blood vessel in the human body， causing hypoxia and ischemia in tissues， resulting in electricity generation in human brain cells. A chemical cascade cascade-like reaction that is capable of coupling activation with signaling pathways in damaged cells， leading to irreversible disease progression. At present， the disease is usually treated mainly by drugs. Among them， butyl phenyl peptide is a common drug for treating cerebrovascular diseases， which can improve and improve the collateral circulation of the human body， inhibit the neuronal apoptosis， and can free the body oxygen. Effective removal of the base， resulting in a significant reduction in inflammatory response， has a significant therapeutic effect on acute ischemic stroke.
Key words：Butyl Phenyl Peptide;Neuronal apoptosis;Acute ischemic stroke
我國人口逐渐呈老龄化趋势，导致慢性疾病逐渐增加，老年人群的健康受到严重威胁[1]。在临床常见老年疾病中，脑血管病具有极高发生率，其中最为常见的疾病类型为缺血性脑卒中，在全部脑卒中疾病中占比70%～80%。急性缺血性脑卒中（acute ischem ic stroke，AIS）又被称为急性脑梗死，其发病机制十分复杂，具有多个病理环节参与，是一个多靶点、多基因参与的过程。目前临床对于该疾病的治疗通常以血管再通治疗为主，主要治疗类型为静脉溶栓，也是治疗该疾病的最为有效的方式。但由于该种治疗方式存在一定缺陷，例如溶栓后出血风险高、时间窗短等，故此导致其治疗受到限制[2]。而丁苯肽属于一类新型抗脑缺血药物，主要是由中国医学科学院药物研究所研制开发，多项研究数据显示，丁苯肽治疗急性缺血性脑卒中效果显著，且具有一定安全性[3]。本研究对丁苯肽治疗急性缺血性脑卒中机制的应用研究进展做一综述，具体内容见下文描述。
1急性缺血性脑卒中的治疗方法
1.1静脉溶栓 静脉溶栓作为急性缺血性脑卒中的常用治疗方式，其在临床具有极高应用率，特别对于阿替普酶的应用，效果较好。研究认为，对于发病时间在4～5 h内的急性缺血性脑卒中患者，在无禁忌证的条件下能够进行静脉溶栓治疗。但由于静脉溶栓治疗存在一定局限性，比如时间窗较短，导致多数患者在短时间内无法达到医院，使其应用受到限制，且静脉溶栓治疗再通率十分低，尤其对于大动脉闭塞患者，经静脉溶栓治疗后，再通率为8%～12%[4，5]。因此，临床需寻求其他治疗方式，使患者血管再通率明显提升，进而改善患者预后。
1.2动脉溶栓 对于非主干血管闭塞患者，通过给予微导管实施局部溶栓治疗，相比静脉溶栓能够使与血管接触部位的药物浓度明显提高。从理论上来说，动脉溶栓相比静脉溶栓具有较高的再通率，且出血风险与静脉溶栓相比较少，且安全性更高[6]。虽然动脉溶栓具有上述优势，但该种治疗方式对操作技术要求较为严格，需与血管内介入技术相配合，且费用十分昂贵。在我国急性缺血性脑卒中的早期治疗指南中，对于发病6 h内经静脉溶栓治疗无效者，需给予其动脉溶栓治疗，但临床对于动脉溶栓的时间窗界定、药物安全性以及有效性需进一步证实[7，8]。 1.3非支架机械取栓 随着我国临床设备以及介入技术的不断发展，临床逐渐应用机械取栓治疗。临床研究数据显示，血管内治疗能够有效治疗急性缺血性脑卒中患者，且研究结果证实机械取栓治疗具有一定安全性和有效性[9]。该种方式与单独静脉溶栓治疗相比较，血管内治疗能够降低症状性颅内出血的风险。但该种治疗方式仍存在一定不足，比如时间窗界定和研究对象筛选等问题。
1.4单纯药物治疗 该种治疗方式与上述方式相比，单纯药物治疗不会受到时间窗的限制，故此在临床具有十分高的应用率，且具有经济、安全等优势。单纯药物治疗主要包括多种类型，比如他汀类药物治疗、抗凝治疗、抗血小板聚集、营养神经、改善循环、活血化瘀等[10，11]。在近年研究显示，双抗治疗在临床受到广泛应用，抗血小板聚集治疗能够使急性心脑血管疾病的发生率明显下降，而将氯吡格雷和阿司匹林进行联合治疗发病时间在21 d内的急性缺血性脑卒中患者中，其治疗效果与单用阿司匹林相比更具有优势。
2急性期治疗
2.1改善人体脑血流以及脑微循环 急性脑缺血易引起急性脑微循环障碍情况，从而导致人体代谢失调情况，通过采用丁苯酞（n-butylphthalide，NBP）治疗，具有较长的持续作用，对患者正常脑微动脉管径无显著的影响情况。该药物还能促进人体NO释放，增加患者自身脑血流，扩散进入患者血液后，抑制人体血小板的粘附和凝集，预防血栓形成，通过将NBP应用于缺血性卒中患者治疗中，发现其参与了多个病理环节，在既往研究中，使用活体动物模型，药物进入人体后，其靶向性未明确，因此目前一般使用离体细胞模型[12]。为了验证NBP药物改善人体循环效果，一般突出血管重构，在细胞选择过程，其选择相似，取材也十分方便。在临床部分研究中提出，NBP药物对人体神经元无直接的保护作用，是人体血管内皮细胞保护人体受伤的神经元。而神经血管单位作为一个十分新型的概念，将神经元血管内皮细胞作为整体研究，受到人们的关注[13]。
2.2保护人体线粒体 脑是人体中最活跃的代谢器官，虽然脑仅占人体体重中的小部位，但是人体的耗氧量占比为20%左右。因此当人体发生脑缺血情况时，脑代谢易受到显著抑制，最终引起线粒体崩解、肿胀等相关情况，当CytC进入人体细胞质后，活化的细胞能通过进行级联反应从而完成细胞凋亡。相关医学研究显示，NBP药物能抑制人体细胞蛋白表达，显著使CytC释放减少，从而保护人体线粒体，减少人体脑损伤情况。
3 NBP急性缺血性脑卒中的应用
3.1药理作用 NBP为临床常见药物，一般应用在缺血性脑卒中患者中。研究显示[14]，NBP对临床急性缺血性脑血管病、慢性缺血性脑血管病具有显著的预防或者治疗作用。该药物能通过提高人体血管内皮的PGI2以及NO水平，从而抑制人体氧自由基，提高人体抗氧化酶活性，能显著改善人体的能量代谢，从而抑制人体神经细胞凋亡情况，同时还能抑制人体的血小板聚集或者血栓形成等各项情况[15]。为了提高NBP穿透人体血脑屏障能力，使NBP药物作用充分发挥，给予患者NBP闭环衍生物治疗，能够取得满意的治疗效果。通过对急性缺血性脑卒中采用NBP序贯疗法，能显著降低神经功能相关因子异常，能改善人体神经功能作用。
NBP的主要成分为消旋-3-正丁基笨肽，作用机制主要使通过将人体脑血管内皮PGI2水平以及脑血管内皮NO水平进行提高，使其细胞内钙浓度下降，对谷氨酸释放起到抑制作用，同时能够使花生四烯酸含量明显降低，对氧自由基具有明显抑制作用，能够使抗氧化酶活性得以提高，上述作用機制应用于脑缺血多个病理环节中均具有重要意义。药理学研究显示[16]，该药物具有十分强的抗脑缺血作用，能够使患者脑缺血区血流量和微循环得到明显改善，进而增加缺血区域的毛细血管数量，使其脑水肿得以减轻;另外，该药物还能使梗死面积明显缩小，使其能量代谢得到改善，对神经细胞的凋亡具有抑制作用，同时能够有效抑制血小板聚集和血栓形成。
NBP药物还具有多种作用，例如保护血管内皮细胞、解除人体微血管痉挛情况、抗血小板聚集情况等，但是根据各项研究显示，NBP药物在临床总体疗效不显著，同时NBP药物难溶于水，从而限制了在临床急性脑缺血患者的治疗效果，因对NBP药物用药方式改变，具有显著效果，临床应用广泛。
3.2预防作用 在缺血性卒中的常见发病机制中，血栓形成占据重要地位。研究显示，NBP抗血栓作用相比Asp效果更佳，其能够通过使人体血小板内cAMP水平增加，进而对胞浆内钙离子浓度的上升进行抑制，进而使抗血小板作用充分发挥;另外，其还能对具有血管挛缩作用和诱导血小板聚集作用的5-HT的释放产生抑制[17]。TIA为引起缺血性脑卒中的高危因素，而NBP能够通过多个环节对脑缺血所致的病理变化进行阻断，提示该药物治疗急性缺血性脑卒中具有较高安全性。
3.3保护脑细胞钙超载 NBP能够对黄嘌呤-黄嘌呤氧化酶反应系统中超氧阴离子自由基的生成产生抑制，使人体脑皮质总SOD、线立体GSH-PX和神经细胞线立体的活性明显提高，进而达到脑保护的目的。另外，NBP还能使低糖低氧刺激后神经细胞谷氨酸的释放降低，其作用机制与改善脑能量代谢具有密切关联[18]。
3.4改善人体缺血组织能量代谢 脑组织对人体缺血缺氧具有敏感，NBP能显著减少人体缺血后自身乳酸升高，抑制ATP以及Pcr降低情况，同时具有改善能量代谢、保护缺血脑组织的相关作用。研究显示，线粒体为个体中脑细胞内的储存和能量生成主要场所，局灶性脑缺血的相关呼吸链中，当发生缺血情况时，其自身复合酶呈现Ⅰ活性增高情况，而复合酶Ⅱ活性则呈现降低情况，在缺血前实施复合膜活性改变，能显著改善人体组织内的缺血脑组织的能量代谢的相关情况[19]。同时NBP还能使人体线粒体的相关流动性降低，从而使线粒体膜电位恢复直至正常，能显著减轻由于脑缺血引起再灌注，最终引起的空泡化或者线粒体肿胀。 3.5抗缺血后炎症 人体脑缺血炎症反应在人体自身缺血性脑损害中具有重要作用，同时其持续时间较长，脑缺血后1～2 d后，人体缺血局部易发生IL-1细胞因子、TNF-α细胞因子，对人体脑血管内皮细胞具有显著的毒性作用，能促进人体表达粘附分子浸润人体缺血脑组织情况。同时NBP能显著降低人体缺血区域再灌注的相关情况，同时对人体的内皮细胞损伤中具有显著的保护作用，还能使中性粒细胞-内皮细胞粘附呈现显著降低情况[20]。根据临床观察显示，在早期实施NBP药物，能将急性脑梗死患者的CRP浓度显著降低，从而改善人体中的炎症反应，对改善每位脑梗死患者预后、脑梗死患者病情具有十分重要的相关意义。
3.6保护人体的血脑屏障 该药物能维持人体脑环境高度稳定性，能预防毒素或者微生物侵入，脑缺血后人体细胞炎性因子不断增加，而人体细胞中的黏附分子若发生上调情况，易导致白细胞发生变化，同时NBP能通过减少人体的粘附分子或者炎性因子的各项表达，能对激活产生一致的抑制，从而减轻脑卒中患者水肿各项情况。
3.7对人体基因表达影响 当人体脑缺血后，其脑内多种基因表达易发生相应的各项变化，其中HSP指标若表达过量，能参与人体抗氧化应激、细胞耐热、抗细胞凋亡、细胞保护等各项作用。使用NBP治疗，能预防c-fos表达情况，从而发挥对人体脑的相关保护作用[21]。
4总结
NBP在急性缺血性脑卒中的治疗中具有重要作用，且安全性较高。无论是单独应用或联合应用，均可取得较为满意的治疗效果，上述均为NBP治疗急性缺血性脑卒中提供了有利依据。但由于NBP的上市时间较短，且临床对于该类药物的研究十分有限，故此，临床需进一步研究该药物的作用机制，为急性缺血性脑卒中的治疗带来福音。
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收稿日期：2019-2-22;修回日期：2019-3-4
编辑/宋伟作者简介：王珊珊（1981.3-），女，天津人，本科，主治医师，主要从事神经内科、脑血管病相关研究
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