急性缺血性脑卒中静脉溶栓后出血转化及预后影响因素分析
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[摘要]目的 分析急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓后出血转化及预后相关危险因素。方法 将78例经静脉溶栓治疗的急性缺血性脑卒中患者按是否出现出血转化分组，出血组共20例，无出血组共58例;根据预后情况分组，预后不良组共28例，预后良好组共50例。分组方法均为质量分组法。分析临床资料，找出影响出血转化、预后的独立危险因素。结果（1）单因素分析发现出血组溶栓前NIHSS分值较无出血组高，溶栓后2h NIHSS分值、溶栓后最高收缩压较无出血组高，房颤发生率较无出血组，基线APTT较无出血组低，差异有统计学意义（P<0.05）。（2）与预后良好组比较，预后不良组平均年龄更大，溶栓前NIHSS分值、溶栓后2h NIHSS分值更高，房颤发生率、出血转化率更高，差异有统计学意义（P<0.05）。（3）Logistic回归分析发现溶栓后2h NIHSS高分值、前循环梗死、溶栓后最高收缩压过高是独立危险因素;溶栓后2h NIHSS高分值、出血转化为不良预后独立影响因素，差异有统计学意义（P<0.05）。结论 急性缺血性脑卒中静脉溶栓后2h NIHSS分值较高、前循环梗死、溶栓后自高收缩压过高是发生出血转化独立危险因素;溶栓后2h NIHSS分值过高、出血转化是不良预后独立危险因素。
[关键词]急性缺血性脑卒中;静脉溶栓;出血转化;预后;因素分析
[中图分类号]R743.3
[文献标识码]A
[文章编号]2095-0616（2019）02-189-06
脑血管病变对人类健康构成严重威胁，缺血性脑卒中是发生最多的脑血管疾病，占该类经的60%～80%[1]。急性缺血性脑卒中（AIS）是各种原因所致局部血管狭窄或闭塞引起局部血流供应不足，脑组织缺血缺氧坏死，出现神经功能缺损的临床综合征，早期治疗需要尽早疏通闭塞血管，恢复局部脑血流，抢救缺血半暗带;在发病4.5h内使用重组组织型纤维溶酶原激活劑（rt-PA）静脉溶栓是治疗AIS的有效方法;之后使用静脉溶栓的时间窗扩至发病的6h内[2]。目前我国主要溶栓药物为尿激酶（UA）和rt-PA。若效果不理想或超出静脉溶栓时间窗则可选择机械取栓、动脉溶栓等血管内治疗。静脉溶栓是当下我国临床首选恢复血流方法，但我国总体静脉溶栓率并不高，仅2.4%;且溶栓治疗的患者结局差异较大，其中出血转化（HT）是静脉溶栓治疗后主要并发症，可导致神经功能缺损加重，甚至致死[3]。因此预测出血转化发生可能性，尽早识别风险因素，对指导治疗、改善预后而言十分重要。本研究进一步明确静脉溶栓后出血转化及不良预后独立危险因素，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2016年2月～2018年6月78例经静脉溶栓治疗的急性缺血性脑卒中患者，根据是否出血分组，将其中20例出血转化者分到出血组;无出血转化者共58例，归为无出血组;根据预后情况分组，将预后不良者归为预后不良组，共28例，将预后良好者归为预后良好组，共50例。一般资料采用档案记录收集法，资料来源为疾病报告、医疗及护理工作记录、健康检查资料和专题疾病调查。出血组20例，男10例，女10例，平均（63.2±10.2）岁，发病至溶栓时间（213.21±32.23）min;溶栓前NIHSS分值（17.49±4.92）分。无出血组58例，男28例，女30例;平均（62.19±8.89）岁，发病至溶栓时间（210.23±29.28）min;溶栓前NIHSS分值（10.30±1.12）分。预后不良组28例，男13例，女15例;平均（68.18±8.19）岁，溶栓前NIHSS分值（19.12±3.23）分。预后良好组50例，男20例，女30例;平均（61.1±4.3）岁;发病至溶栓时间（209.56±30.18）min，溶栓前NIHSS分值（9.09±1.23）分。分组方法均为质量分组法，本研究获得医院伦理委员会审批。纳入标准：（1）年龄18～85岁;（2）住院;（3）发病<6h;（4）患者及家属签署知情同意书;（5）头颅计算机断层扫描（CT）等影响技术确认无颅内出血;（6）急性缺血性脑卒中，不存在神经功能缺损持续无恢复情况。排除标准：（1）头颅CT提示低密度影占大脑半球至少1/3;（2）有蛛网膜下腔出血、颅内出血史、颅内肿瘤、动静脉畸形、动脉瘤;（3）活动性内出血、急性出血倾向（血小板计数<100×109/L等情况）、48h内行肝素治疗且活化部分凝血酶时间（APTT）>15s，目前口服华法林且国际标准化比值（INR）>1.5;（4）积极治疗后血糖异常、高血压得不到控制，即血糖>22.2mmol/L或<2.7mmol/L，收缩压>185mmHg，舒张压>110mmHg;（5）哺乳期、妊娠期女性;（6）严重肾、心、肝疾病、中枢神经系统病变，有加重出血风险的肿瘤;（7）近期不易压迫动脉穿刺史;（8）研究相关用药过敏史。出血转化诊断[4]：溶栓后24h内复查头颅CT，若有脑梗死灶或周围渗血则为出血;或出血灶原理梗死灶或梗死灶周围脑实质出血且形成血肿则为出血;36h内神经功能（NIHSS）评分至少增高4分，神经功能恶化。
1.2 方法
1.2.1 药物治疗方法所有患者均进行静脉溶栓治疗，rt-PA根据0.9mg/kg计算用药总量，总量应≤90mg，先经静脉推注10%，在1min内完成，之后将剩余的90%剂量经静脉滴注，在1h内完成;输注完毕后使用生理盐水冲管。给予100～150IU尿激酶（H14021653;山西普德药业股份有限公司;规格：50万单位），将其与100～200mL生理盐水混匀，30min内完成静脉滴注，完毕后用生理盐水冲管。用药期间对患者生命体征进行严格监测，用药中及用药后的24h内不得给予降纤、抗凝、抗血小板药物，用药后24h内均行头颅CT复查，确定是否给予抗血小板等药物治疗。1.2.2临床评估回顾性分析患者临床资料，包括人口学资料（年龄、性别等），发病至静脉溶栓时间;NIHSS基线水平;脑血管疾病危险因素：2型糖尿病、高血压、饮酒史、吸烟史、心房颤动、既往卒中史以及前循环梗死、后循环梗死例数;记录溶栓前舒张压、收缩压水平及溶栓后最高收缩压水平;记录溶栓前血糖水平;记录溶栓前血液指标，包括血小板（PLT）、APTT、INR等;记录溶栓开始时间、给药种类、给药时间和给药剂量、是否完全输注等;记录溶栓7、21、90d时改良Rankin表（mRS）分值、Barthel指数评定结果（BI分）、NIHSS分值。静脉溶栓治疗后24h时通过头颅CT检查确认是否有颅内出血发生，若患者有神经功能缺损加重、恶性呕吐、头痛等应随时复查。记录静脉溶栓前及溶栓后2h时NIHSS分值。出血转化分为无症状性出血（有出血转化但NIHSS分值未上涨）和症状性出血。（symptomatic intraHemorrhage）。90d时mRS分值为 0～2分则视为预后良好，>2分均为预后不良[5]。
1.3 观察指标
对比出血组与无出血组患者性别、平均年龄、发病至溶栓时间、溶栓用药情况、溶栓前NIHSS分值、溶栓后2h NIHSS分值以及基线舒张压、血糖、INR、APTT、PLT和溶栓后最高收缩压;对比收缩压、饮酒、吸烟、房颤、糖尿病、高血压、前循环梗死及后循环梗死发生率;对比预后良好组与预后不良组上述指标。
1.4 统计学处理
采用SPSS18.0统计学软件分析数据，符合正态分度的计量资料以（x±s）表示，采用t检验;计数资料以百分数表示，采用χ2检验。将单因素分析中组间差异有统计学意义的因素作为因变量进行多因素Logistic逐步回归分析，确定出血转化独立危险因素及不良预后独立危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 出血转化单因素分析
出血组溶栓前NIHSS分值较无出血组高，溶栓后2h NIHSS分值、溶栓后最高收缩压较无出血组高，房颤发生率较无出血组，基线APTT较无出血组低，前循环梗死率较无出血组高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.2 不良预后单因素分析
与预后良好组比较，预后不良组平均年龄更大，溶栓前NIHSS分值、溶栓后2h NIHSS分值更高，房颤发生率及出血转化率更高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。
2.3 出血转化危险因素分析
Logistic回归分析确认溶栓后2h NIHSS高分值、溶栓后最高收缩压、前循环梗死是出血转化独立危险因素。见表3。
2.4 不良预后危险因素分析
采用Logistic回归分析确认溶栓后2h NIHSS高分值、出血转化是不良预后独立危险因素。见表4。
3 讨论
3.1 溶栓后2h时NIHSS与出血转化和预后的关系
NIHSS评分是临床常用评估急性缺血性脑卒中神经功能缺损程度的工具，其分值越高则梗死越严重。张敏敏等[6]研究者发现急性缺血性脑卒中静脉溶栓后者发生出血转化与溶栓前NIHSS分值相关，NIHSS>18分者发生出血转化风险高，应该谨慎考虑是否进行静脉溶栓治疗。本研究单因素发现两组溶栓前NIHSS分值差异有统计学意义，但进一步分析未发现其与出血转化明显相关，可能与本研究样本选择、样本量较小等有关。本研究发现溶栓后2h NIHSS分值越高则出血转化风险越高，当OR为1.159时溶栓后2h NIHSS分值越高则出血转化风险越大，溶栓后2h NIHSS分值每增加1分则出血转化风险增加1.159倍。这与张海华等[7-8]研究者报道的静脉溶栓后急性缺血性卒中患者神经缺损程度与出血转化有关的研究结果一致。治疗后2h NIHSS评分反应神经功能缺损严重程度和恢复情况，分值较高者恢复较差，出血转化风险高。本研究在预后危险因素研究中，溶栓后2h NIHSS分值为不良预后独立影响因素，OR值为2.519时溶栓2h NIHSS分值越高则不良预后可能性越大，此时NIHSS分值每加1分，预后不良风险增加2.519倍。这与目前多数研究发现的静脉溶栓后NIHSS评分是预后的预测性指标的结果一致[9-10]。在溶栓治疗中对这类患者应加强生命体征及神经功能缺损恢复情况监测，及时复查头颅CT并调整治疗方案，改善预后。
3.2 溶栓后最高收缩压与出血转化的关系
溶栓后发生出血转化的又一独立危险因素是溶栓后最高收缩压，溶栓后高血压可导致脑内小血管周围基底膜变薄，增加血管通透性，促使血管成纤维素样坏死，促使微动脉瘤形成，增加溶栓后出血风险。一项研究发现，基线收缩压>165mmHg時，脑梗死溶栓后发生大出血的风险增高25%左右[11]。在治疗前应加强血压控制，溶栓中及溶栓后密切观察收缩压水平，使其维持在相对稳定和正常的水平。
3.3 前循环梗死与溶栓后出血转化的关系
本研究中前循环梗死是溶栓后发生出血转化的又一独立危险因素。实际工作中溶栓后出血多发生在前循环脑梗死患者中，潘璐等[12-13]研究者报告溶栓前NIHSS分值越高的前循环严重卒中治疗后更易发生深部出血转化。考虑是因为前循环脑梗死缺血缺氧引起严重脑水肿，对周围坏死脉细血管形成压迫，血管缺血坏死，溶栓后再灌注损伤风险大[14]。近年来关于血管内治疗急性缺血性脑卒中的研究发现，前循环严重急性缺血脑卒中不仅需要采用静脉溶栓治疗，溶存在近端血管闭塞则应尽快进行取栓治疗[15]。
3.4 出血转化与预后的关系
本研究中溶栓后出血转化是不良预后独立危险因素。静脉溶栓后出血转化是预后转归重要影响因素，研究发现溶栓后出血转化削弱了静脉溶栓治疗效果，故不利于预后。在溶栓治疗期间需要积极预防出血转化来改善预后。
3.5 其他因素
此外，有研究者报道心房颤动、入院血糖是急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓后出血转化独立危险因素[16]，而本研究中并未发现此二者与出血性转化有密切联系，考虑这是因为以上研究者与本研究纳入的样本有所差异导致，如发现心房颤动是独立危险因素的研究纳入的是严重急性缺血性脑卒中，与本研究纳入标准不一样。
综上所述，静脉溶栓后2h高NIHSS分值、溶栓后高收缩压高水平、前循环梗死是出血转化的独立危险因素;其中静脉溶栓后2h高NIHSS分值、出血转化是不良预后独立危险因素;溶栓前、溶栓中及溶栓后短时间内应加强上述指标检测和干预，降低出血风险，改善预后。
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