临床药师参与比阿培南治疗老年急性胆管炎患者的药学实践

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　　摘 要 目的：探讨临床药师对感染患者提供个体化治疗方案的作用。方法：参与1例老年急性胆管炎患者抗感染治疗，优化治疗方案，提出合理建议的过程和体会。结果：医师接受临床药师对初始抗感染治疗方案的调整，并采纳了比阿培南的推荐剂量，住院期间患者未发生任何药物相关不良反应，感染在出院时得到有效控制。结论：临床药师参与临床药物治疗，能提高药物治疗的疗效和安全性，促进合理用药。
　　关键词 比阿培南 急性胆管炎 临床药师
　　中图分类号：R969.3； R978.11 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2019）17-0068-03
　　Participation of clinical pharmacists in the biapenem treatment for one senior patient with acute cholangitis
　　LI Ke1，2*， WANG Zhen1
　　（1. Department of Pharmacy， Tongji Hospital affiliated to Tongji Medical College， Huazhong University of Science and Technology， Wuhan 430000， China； 2. Department of Pharmacy， the First People’s Hospital of Zaoyang City， Hubei Zaoyang 441200， China）
　　ABSTRACT Objective： To discuss the role of clinical pharmacists in providing individualized medication for patients with infections. Methods： Clinical pharmacists participated in the anti-infective treatment of a senior patient with acute cholangitis， optimized drug therapy and put forward reasonable suggestions. Results： Doctors accepted the adjustment of the initial anti-infective treatment by clinical pharmacists and adopted the recommended dosage of biapenem. No adverse drug reactions occurred during hospitalization， and the infection was controlled at discharge. Conclusion： The participation of clinical pharmacists in individualized medication and optimized the treatment plan can improve the efficacy and safety of clinical drug treatment and promote rational drug use.
　　KEy WORDS biapenem； acute cholangitis； clinical pharmacists
　　急性膽管炎病程发展迅速，多数死亡原因是败血症和多器官功能衰竭，总病死率为10%～30%，对于所有怀疑急性胆管炎的患者应立即使用抗菌药物[1]。老年人，尤其是高龄患者，由于器官功能衰退，使药物代谢能力降低，并且对抗生素的敏感性降低，在给予抗感染治疗方案时应特别谨慎。比阿培南（biapenem）是一种新型1β-甲基碳青霉烯类抗生素，可抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌作用，对革兰阳性、革兰阴性的需氧和厌氧菌有广谱抗菌活性[2]。说明书中对于老年人用药仅提示“老年人由于生理功能下降，需注意调整用药剂量及用药间隔时间[3]”，未做进一步说明，导致临床医生往往不敢选用或是对其用法用量及安全性把握不准。本文就临床药师参与1例老年急性胆管炎患者使用比阿培南的病例进行总结分析。
　　1 病史摘要
　　患者女性，73岁，身高158 cm，体重61 kg，体重指数24.4 kg/m2，因“腹痛伴发热不适3 d”入院。患者于3 d前出现腹痛、伴后背部疼痛及发热等不适，体温最高达39 ℃，伴恶心呕吐，无黄疸，无尿频、尿急、尿痛等不适，11月2日夜间至我院急诊行腹部彩超示肝内胆管结石，肝内外胆管扩张，急诊予以抗感染治疗（头孢哌酮他唑巴坦）后仍间断发作右上腹痛，疼痛情况与之前类似，患者为求进一步诊治，急诊以“腹痛待查”收入胆胰外科，起病以来，患者的精神、食欲及睡眠不佳，尿黄，大便未解决，体力和体重无明显变化。
　　既往有疝气手术、肋骨骨折手术史，高血压病史，无食物和药物过敏史。
　　体格检查：体温36.5 ℃，脉搏80次/min，呼吸20次/min，血压132/80 mmHg。神清，检查配合，皮肤巩膜无黄染，浅表淋巴结无肿大，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心律齐，未闻及病理性杂音，腹软，中上腹压痛无反跳痛，肝、脾肋下未及，Murphy征（-），腹水征（-），肠鸣音可。双肾区无叩痛，双下肢无水肿，神经系统未见明显异常。右侧腹股沟长约10 cm手术疤痕，左侧腹股沟区大约4 cm×4 cm包块。
　　辅助检查：血常规：白细胞30.15×109/L，中性粒细胞比例93.8%；降钙素原（PCT）：63.27 ng/ml；白细胞介素6：52.37 pg/ml；肝功能：谷草转氨酶52 U/L，总胆红素22.6 mmol/L，直接胆红素7.3 mmol/L，间接胆红素15.3 mmol/L，乳酸脱氢酶258 U/L；肾功能：肌酐134 mmol/L，尿酸362.6 mmol/L，肌酐清除率31.83 ml/min；凝血四项：国际标准化比值1.23；血气分析：二氧化碳分压34 mmHg，氧分压59 mmHg，氧饱和度90%；电解质、淀粉酶、脂肪酶、血糖、血脂、胰腺损伤检查项、血浆总淀粉酶、尿淀粉酶均在正常范围。腹部B超：肝内外胆管扩张，胆囊肿大，胰管扩张；肝内胆管结石；双侧输尿管扩张，双肾积水；腹腔内可见气体样回声。胸片：双肺纹理增强，双侧肋膈角变钝。 　　入院诊断：急性胆管炎。
　　2 临床药师参与诊疗过程
　　2.1 临床药师参与抗感染方案制定
　　根据患者入院后的症状，体征和相关检查，确诊为急性胆管炎。结合病史和既往用药史和可能的病原体，临床医生打算用莫西沙星注射液联合比阿培南抗感染治疗，请临床药师协助：①莫西沙星联合比阿培南是否合适？ ②比阿培南说明书推荐剂量为0.3 g q12h，患者为73岁，肝肾功能异常，如何调整药品使用剂量？
　　临床药师认为无合并用药必要，建议临床医师单用比阿培南，给予比阿培南0.3 g q8h，每次滴注60 min，在用药期间密切监测患者的体温，用药间隔2～3 d后监测肝肾功能及复查血常规。
　　2.2 临床药师回访
　　医生接受临床药师建议，单用比阿培南，患者用药2 d后无再发热，复查PCT和白细胞介素6分别为31.23 ng/ml 、23.90 pg/ml，较前有所下降。患者用药10 d后，腹痛明显改善，血常规复查显示白细胞计数为 6.57×109/L、中性粒细胞（%）为53.9%。比阿培南使用10 d停用，患者一般情况可，无特殊不适，复查肝功能基本正常，复查肾功能示肌酐正常、肌酐清除率为76.9 ml/min，电解质、血糖、凝血功能均正常，遂办理出院。
　　3 讨论
　　3.1 经验性抗感染治疗药物的选择
　　患者为73岁老年女性：①因“腹痛伴发热不适3 d”入院，最高达39 ℃；②入院后实验室检查提示血象偏高、PCT高，肝功能异常；③急诊腹部彩超示肝内外胆管扩张、肝内胆管结石；④患者社区发病，急诊抗感染（头孢哌酮他唑巴坦）对症处理后病情未缓解；根据《急性胆道系统感染的诊断和治疗指南（2011版）》，患者可初步诊断为社区获得性急性胆管炎，严重程度中度。社区获得性急性胆管炎的致病菌多为肠道需氧菌，如大肠埃希菌、克雷伯菌属、肠球菌。陈海川[4]研究发现革兰阴性（G-）菌在中、重度胆管炎患者分布较革兰阳性（G+）菌普遍；在中、重度急性胆管炎中，多重细菌感染比例较高。根据《急性胆道系统感染的诊断和治疗指南（2011版）》，中度、重度急性胆管炎选含β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂、第三代和四代头孢菌素、单环类药物，静脉用药；如果首选药物无效，可改用碳青霉烯类药物。该患者由于急诊给予抗感染（头孢哌酮他唑巴坦）治疗后仍间断发作右上腹痛，且疼痛情况与之前类似，即患者经抗菌治疗可能无效，可选用碳青霉烯类药物。比阿培南对G+、G- 和厌氧菌等均具有广谱强效的作用，对G+球菌比美罗培南稍强，對大部分G-杆菌略强于亚胺培南，对耐药的铜绿假单胞菌及鲍曼不动杆菌有一定的优势[5]。考虑莫西沙星在对抗G+菌、G-菌及厌氧菌的抗菌谱与比阿培南类似，且近年来国内报告显示莫西沙星对大肠埃希菌的耐药率高，因此，建议单用比阿培南。
　　3.2 利用 PK / PD 原理，结合患者自身情况选择合理用法用量
　　比阿培南说明书推荐成人每日0.6 g，分2次静脉滴注，可根据患者年龄、症状适当增减，但每日最大给药量不超过1.2 g。比阿培南主要经肾脏排泄，单次给药后尿0～12 h累计排泄率分别为62.1%～64.0%[3]，老年人肾动脉硬化、肾基底膜增厚等退行性改变导致肾排泄功能减退，使药物在体内半衰期延长，效应加大，多次给药后，血药浓度增高，易造成蓄积中毒，因此老年患者应用比阿培南应考虑其肾功能对药物排泄的影响。日本学者Kozawa等[6]研究发现比阿培南在老年患者体内的代谢动力学参数如血浆药物浓度时间曲线、尿中原形累积排泄率及半衰期与年轻患者无明显差异，仅总清除率和肾脏清除率呈年龄相关性下降，证实老年患者应用比阿培南安全性高、耐受性好，在肾功能随年龄正常下降时无需调整比阿培南用量。李运曼等[7]研究也认为阿培南应用于中、重度感染老年患者，在肾功能随年龄正常下降时无需调整给药剂量，而当肾功能严重衰竭（肌酐清除率<21.1 ml/min）时应酌情减量。蔡艳等[8]首次采用中国人群的药动学参数模拟比阿培南不同给药方案下的目标获取概率，研究表明对于非产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）的肠杆菌，MIC90为0.125 mg/L时，常规剂量（0.3 g，q12h）可能对部分细菌疗效欠佳。Ikawa等[9]研究发现对胆道感染常见的大肠埃希菌、肺炎克雷白杆菌及阴沟肠杆菌，比阿培南0.3 g，q8h与美罗培南0.5 g，q8h有相似的达标概率（ ≥90% ） ；对铜绿假单胞菌，比阿培南则需要0.6 g，q8h的给药剂量。杭永付等[10]利用蒙特卡洛模拟的方法优化老年人肠杆菌科细菌感染的比阿培南给药方案研究发现，在经验性治疗肠杆菌科致病菌时，应根据患者实际情况选择q12h以上频次的给药方案。Karino等[11]研究发现比阿培南300 mg，每天3次，即使在老年人中也不会引起蓄积，这个剂量是安全和适宜的，治疗超高龄老年人（>80岁）呼吸道感染也未见肾功能损害。汪继涛等[12]对重症监护患者肠杆菌科细菌感染比阿培南给药方案的优化研究发现，比阿培南对大肠埃希菌、肺炎克雷伯、阴沟肠杆菌均具有较好的敏感性，针对上述三种细菌感染，传统短时滴注时（0.5～1 h）建议选择0.3 g，q8h的给药方案，若选择0.3 g，q12h或0.6 g，q12h的方案时则建议静脉滴注时间须2 h以上。综上所述，结合患者自身情况，药师推荐比阿培南给药剂量为0.3 g，q8h，每次滴注60 min。
　　4 小结
　　临床药师在该患者的治疗过程中，通过查阅相关文献资料，发现比阿培南在临床实际应用中并不是拘泥于说明书给药，运用病原学及感染性疾病诊疗知识，同时结合患者自身情况，帮助临床医生制定比阿培南合适的给药方案，使患者的感染得到及时控制且没有出现不良反应。通过参与此次治疗实践，体现了临床药师参与临床、参与患者个体化治疗的价值。
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