桦褐孔菌固体发酵菌质水提物抗糖尿病活性研究进展

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　　 【摘要】 糖尿病是临床上常见的慢性疾病，是一种以高血糖为主要特征的代谢性疾病。糖尿病病因复杂，普遍认为是由于胰岛素分泌缺陷、生物作用受损或由两者共同作用引起，持续的高血糖将会引起心、血管、神经等发生慢性功能障碍或损害，影响患者健康和生活。目前，临床上对于糖尿病以双胍类、INS、格列奈类等降糖药物为主，虽然能降低患者血糖水平，但是长期用药容易增加低血糖、胃肠道不良反应发生率，影响患者健康和生活。桦褐孔菌属于是一种白腐真菌，多存在于亚洲、欧洲及北美洲等，含有多糖成分，具有降血脂、免疫调节、抗氧化等作用，而在糖尿病中的应用研究较少。因此，本文将以糖尿病为起点，分析桦褐孔菌固体发酵菌质水提物在糖尿病中的应用及作用机制，为糖尿病治疗提供依据和参考。
　　 【关键词】 糖尿病; 桦褐孔菌固体发酵菌质水提物; 作用机制
　　 Advances in Anti-diabetic Activity of Aqueous Extracts of Solid Fermentation of Mycobacterium Angustifolia/LIU Yong，SHI Jiayi，ZHANG Zhe，et al.//Medical Innovation of China，2019，16（26）：-167
　　 【Abstract】 Diabetes is a common chronic disease in clinical practice，and it is a metabolic disease characterized by hyperglycemia.The etiology of diabetes is complex，which is generally believed to be caused by defects in insulin secretion，impaired biological effects or a combination of the two，continuous hyperglycemia will cause chronic dysfunction or damage to the heart，blood vessels and nerves，affecting the health and life of patients.Currently，glucose-lowering drugs such as biguanides，INS and grenadines are mainly used for diabetes in clinical practice，although they can reduce the blood glucose level of patients，long-term medication is likely to increase the incidence of hypoglycemia and gastrointestinal adverse reactions，affecting the health and life of patients.Porphyra obliquus is a kind of white rot fungus，which mostly exists in Asia，Europe and North America，etc.，and contains polysaccharide components，which can lower blood lipids，regulate immunity， and resist oxidation，etc.，while its application in diabetes is rarely studied.Therefore，this paper will take diabetes as the starting point to analyze the application and mechanism of the solid fermentation microbial water extract of porphyra obliquus in diabetes，so as to provide basis and reference for the treatment of diabetes.
　　 【Key words】 Diabetes; Solid fermentation of bacterial growth of inonotus obliquus; Mechanism of action
　　 First-author’s address：Mudanjiang Medical College Research Department，Mudanjiang 157011，China
　　 doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.26.043
　　 糖尿病屬于一种全身代谢性疾病，可由于胰岛素分泌缺陷、生物作用受损或两者共同作用引起，持续的高血糖将会引起心脏、肾、神经的慢性损害、功能障碍。徐正哲等[1]研究表明，糖尿病病因复杂，普遍认为与遗传因素、环境因素有关，临床表现为多食、多饮、消瘦、疲乏无力，影响患者健康、生活。传统治疗糖尿病药物包括INS、双胍类等，但是长时间用药容易增加低血糖、气腹、皮疹等不良反应发生率，严重者可引起贫血、肝脏疾病发生率。因此，积极寻找新药对保护胰岛素β细胞、降低患者血糖具有重要的意义。桦褐孔菌属于是一种珍稀的药用真菌，具有抗肿瘤、抗辐射、抗病毒等作用，且临床上已经证实其具有抗糖尿病作用，但是对于其功效成分及降血糖机制缺乏统一的标准。本文将以糖尿病为起点，分析桦褐孔菌固体发酵菌质水提物在糖尿病中的应用及作用机制，综述如下。 　　1 桦褐孔菌固体发酵菌质水提物化学成分及药理结果
　　1.1 桦褐孔菌固体发酵菌质水提物化学成分 桦褐孔菌又称为桦树茸、斜管纤孔菌等，分布在我国东北与俄罗斯等其他寒带地区的药用真菌。季存蕊等[2]研究表明，桦褐孔菌饮茶可以用于预防与治疗癌症，能与牛奶及白砂糖混合用于治疗胃溃疡、胃炎;亦可发挥血糖调节，降低血糖或血脂作用。桦褐孔菌固体发酵菌质水提物化学成分相对较多，包括三萜类化合物、甾类化合物、多糖类化合物等，具体如下：（1）三萜类化合物。桦褐孔菌固体发酵菌质水提物中三萜类成分多为四环三萜与五环三萜两种。而五环三萜多数为羽扇豆烷型，包括桦木醇、羽扇豆醇等。国内学者研究表明，五环三萜中桦木醇、桦木酸等成分亦属于桦木属植物中，能发挥抗菌、防腐作用，具有抗肿瘤作用。（2）甾类化合物。甾类化合物亦是桦褐孔菌固体发酵菌质水提物重要组成部分，且目前已经检测出甾类化合物是多种，包括霉菌甾醇、麦角甾醇等。（3）多糖类化合物。文献[3]研究表明，桦褐孔菌固体发酵菌质水提物属于酸性多糖，且糖苷键主要以α型为主，包括伯单糖、葡萄糖及半乳糖等。文献[4]研究表明，桦褐孔菌固体发酵菌质水提物中多糖各级糖组成主要以甘露糖为主，且伴有少许葡萄糖、岩藻糖，甚至能检测到半乳糖与葡萄糖醛酸。（4）其他。除了上述有效成分外，樺褐孔菌固体发酵菌质水提物中还含有大量酚类色素、丁香酸等，能抑制蛋白酶活性。同时，桦褐孔菌固体发酵菌质水提物中该储备有大量的铁、铜、磷及铝等微量元素。
　　1.2 桦褐孔菌固体发酵菌质优化方法 文献[5]研究表明，药用真菌发酵水平高低取决于发酵条件及培养基的优化程度，而发酵培养条件的优化受到的影响因素较多，包括发酵时的温度、培养基的初始pH值、药瓶装量及搅拌的速度等。发酵培养的目的是通过单因素试验、正交试验或响应面等方法筛选出最佳的发酵培养基。文献[6]进行了一次实验，试验中利用单因素方法，以桦褐孔菌多糖得率作为参数，分析了碳源、无机盐、温度及接种量等不同因素对桦褐孔菌深层发酵的影响，结果表明：蔗糖1.8%、荞皮0.20%、磷酸二氢钾0.05%及硫酸镁·7H2O 0.1%为最佳发酵组合，并且最佳培养条件为pH 6.5、接种量10.0%。文献[7]研究表明，桦褐孔菌中三萜化合物合成最佳培养组成为葡萄糖58.9 g/L、蛋白胨2.9 g/L、氯化镁0.5 g/L、磷酸二氢钾1.0 g/L，为了提高菌丝体及甾体类化合物产量目标对发酵条件进行优化，结果表明，桦褐孔菌最佳发酵条件为葡萄糖30.0 g/L、黄豆粉2.5g/L、磷酸二氢钾3.0 g/L、磷酸酶与硫酸钙分别为0.8 g/L，而初始pH为4.0，接种量为15.0%。文献[8]研究表明：桦褐孔菌中能提高多酚类化合物的合成与一氧化氮合酶活性，能抑制胞内、外多糖的合成，并且丙酮能提高胞内、外多酚的DPPH自由基清除率。
　　1.3 桦褐孔菌固体发酵菌质水提物作用 桦褐孔菌固体发酵菌质水提物临床上具有良好的药用价值，可调节血糖、抗肿瘤、调血脂等，具体如下：（1）血糖调节。国内学者研究表明，桦褐孔菌固体发酵菌质水提物具有良好的降血糖作用。文献[9]以豚鼠作为对象，通过链脲佐菌素完成糖尿病动物模型建立，并给予豚鼠桦褐孔菌固体发酵菌质水提物干预，连续干预8周，分别于治疗前、治疗后8周完成其空腹血糖（FBG）、总胆固醇（TC）及葡萄糖激酶（GK）水平测定，结果表明：桦褐孔菌固体发酵菌质水提物能发挥良好的降糖作用，且降糖效果呈剂量依赖性。主要是由于桦褐孔菌固体发酵菌质水提物中的有效成分能激活腺苷酸活化蛋白激酶水平，从而能抑制肝糖原异生关键酶活性，能抑制肝糖原异生，有助于降低内源性葡萄糖输出，从而能降低机体血糖水平，实现降糖效果。（2）抗肿瘤。桦褐孔菌固体发酵菌质水提物具有良好的抗肿瘤作用，药物有效成分能抑制肿瘤细胞的增殖，且呈药物依赖性，能使得肿瘤细胞凝聚成块，聚集在核膜周边，形成凋亡小体，促进其凋亡。文献[10]以肺癌小鼠作为对象，给予桦褐孔菌固体发酵菌质水提物干预，结果表明：肺癌肿瘤细胞凋亡率为60.0%，能发挥良好的肺癌抑制作用，并且亦可调节肿瘤小鼠体温，能促进能量代谢抑制肿瘤细胞发生转变。（3）调血脂作用。桦褐孔菌固体发酵菌质水提物具有明显的降血脂、控制体质量作用，可能与通过抑制、参与脂肪酸β抗氧化基因表达有关。文献[11]研究表明，桦褐孔菌固体发酵菌质水提物能提高大鼠血清、肝脏中SOD与GSH-Px活力，从而能降低MDA含量，发挥抗氧化作用;同时，大鼠中血脂水平得到显著下降，可能与氧化作用有关，两者能相互作用、相互促进。
　　2 桦褐孔菌固体发酵菌质水提物抗糖尿病作用机制分析
　　 文献[12]研究表明，食用与药用真菌具有良好的营养与药用特定，且将其作为原材料用于功能性保健食品中能发挥良好的降糖效果。文献[13]研究表明，多糖具有明显的降血作用，能抑制α-糖苷酶活性延缓小肠对葡萄糖的吸收，发挥能实现血糖调节作用。而桦褐孔菌固体发酵菌质水提物则属于是一种白腐真菌，属于担子菌纲、锈革孔菌属，除了含有多糖外，还含有多酚、萜类等药物，能发挥降血糖、抗氧化、抗寄生虫作用，而抗糖尿病具体作用机制如下。
　　2.1 调节血糖、脂代谢作用 桦褐孔菌固体发酵菌质水提物中富含多种矿物质及营养成分，且获得的提取物多为棕色粉末状，主要成分以多糖、总酚、蛋白质与灰分为主，能发挥降血糖、抗衰老及抗肿瘤等作用。国外学者研究表明，桦褐孔菌固体发酵菌质水提物中有效成分能降低糖异生关键酶PEPCK、G-6-PASE表达水平，能减少葡萄糖异生。同时，桦褐孔菌固体发酵菌质水提物亦可介导INS传导通路改变机体内相关激素水平，从而能发挥血糖调节、改善脂代谢等作用。
　　 糖尿病是由内分泌代谢紊乱引起的终身性疾病，由于胰岛素、胰高血糖素比值较低，均会加速脂肪的代谢速度，造成大量的脂肪酸、甘油进入肝脏，并且过多的脂肪酸将会重新被利用，从而转化为甘油三酯并释放到血液中，增加高脂血症、酮血症等并发症发生率。文献[14]研究表明，糖尿病患者体内生长素、肾上腺素、去甲肾上腺素水平升高，将会造成胆固醇合成速度降低，增加胆固醇水平，从而增加动脉粥样硬化发生率。而桦褐孔菌固体发酵菌质水提物的干预则能增强GK表达，降低HMG CoA还原酶表达水平，从而发挥良好的降糖作用。此外，桦褐孔菌固体发酵菌质水提物能降低机体血脂水平，减少肝脏复合，有助于提高机体胰岛素敏感性，从而能降低患者血糖水平。 　　2.2 调节机体氧化应激水平 对于正常人而言，正常组织能代谢产生活性氧自由基，使得机体处于相对平衡状态，且在人体中氧自由基表达水平相对较低或不表达，并不会造成机体发生损伤。但是，在糖尿病患者中，机体内则会产生硬化應激反应，能造成机体内产生大量的、危害性的自由基。同时，持续自由基的产生亦可增加MDA脂质过氧化产物水平，引起机体内SOD生物活性下降，直接参与疾病的发生、发展。文献[15-16]研究表明，桦褐孔菌固体发酵菌质水提物能增加糖尿病大鼠体内SOD生物活性，能清除大鼠内O2-、OH-等自由基水平，从而能减少过氧化物MDA水平，发挥良好的抗氧化作用效果。国内学者研究表明，桦褐孔菌固体发酵菌质水提物能诱导机体内氧化应激过程，能抑制小鼠由于长时间照射紫外线引起的皮肤形态变化。此外，桦褐孔菌固体发酵菌质水提物亦可诱导氧化应激防止早衰。文献[17]研究表明，桦褐孔菌固体发酵菌质水提物中含有多糖，且胞外与胞内多糖水平均相对较高，能发挥良好的抗氧化能力，能降低氧化应激水平。
　　 桦褐孔菌固体发酵菌质水提物中富含多糖、多酚类化合物，均能清除DPPH、羟基与超氧银离子自由基作用。此外，桦褐孔菌固体发酵菌质水提物经过发酵后能提高多糖、酚类化合物含量，并且相同质量浓度下，子实体多糖能清除更多的DPPH自由基和一氧化氮能力，能提高发酵产物多糖，清除羟基自由基、抗脂质过氧化能力。文献[18]研究表明，桦褐孔菌固体发酵菌质水提物发酵前后胞内外多酚具有较强的清除能力，能清除羟基自由基作用，使得胞内多酚抗氧化能力强于胞外多酚。同时，发酵后期由于胞外多酚或多羟基化合物含量较高，能进一步增强多酚的抗氧化作用，发挥良好的氧自由基清除能力。
　　2.3 修复胰岛、促进肝脏组织细胞修复 文献[19]研究表明，桦褐孔菌固体发酵菌质水提物不仅能改善机体代谢，有助于缓解糖尿病症状，亦可修复、保护糖尿病大鼠胰岛、肝脏和肾脏组织损伤等作用。文献[20]研究表明，桦褐孔菌固体发酵菌质水提物在诱导氧化性肝损伤大鼠中能抑制丙氨酸氨基转移酶（ALT）、乳酸脱氢酶（LDH），能减少MDA的生成，有助于清除自由基，发挥肝脏保护作用。文献[21]研究表明，桦褐孔菌固体发酵菌质水提物中多糖能降低肝细胞膜转运体多药耐药相关蛋白活性，能保护抗糖尿病引起的肝损伤。文献[22]研究表明，桦褐孔菌固体发酵菌质水提物能对受损的肝细胞发挥良好的保护作用，有助于降低机体血糖，利于患者恢复。
　　2.4 增强机体免疫，发挥抗炎及抗菌作用 糖尿病的发生、发展是一个多因素过程，常伴有细胞炎症因子的共同参与。文献[23]研究表明，糖尿病发生过程中脂肪细胞能分泌大量的白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）及肿瘤坏死因子-α（TNF-α），且不同炎症因子能相互作用、相互影响，加剧糖尿病的发生、发展。文献[24]研究表明，桦褐孔菌固体发酵菌质水提物能抑制促炎细胞因子表达，从而能降低炎症反应。同时，桦褐孔菌固体发酵菌质水提物能改善机体免疫功能，能抑制胸腺与脾脏指数，从而能改善机体血糖水平，延缓病情发展。文献[25]进行了一次动物实验，结果表明：桦褐孔菌固体发酵菌质水提物能降低环磷酰胺诱导的实验小鼠的脾脏指数，有助于增强机体外周淋巴细胞的生存能力。文献[26]研究表明，桦褐孔菌固体发酵菌质水提物能促进外周血单核细胞分泌肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-2（IL-2）细胞因子，能清除机体内多糖，从而激活一氧化氮活性。
　　 文献[27]研究表明，桦褐孔菌固体发酵菌质水提物能抑制杨树烂皮病菌等7种植物病原菌的菌丝生长、孢子萌发，其抑菌作用会随着发酵时间的延长而得到增强。此外，桦褐孔菌固体发酵菌质水提物对于杨树烂皮病菌、落叶松树梢病菌均可发挥良好的抗菌作用，而用于糖尿病患者中则能降低、延缓糖尿病并发症发生率，能发挥良好的降糖作用[28]。
　　 综上所述，糖尿病属于是一种慢性疾病，其发生、发展是一个多因素过程，常伴有炎症因子的共同参与，持续的血糖异常将会造成身体其他脏器异常，影响患者健康、生活。桦褐孔菌固体发酵菌质水提物属于是一种复合物，能发挥血糖调节、抗肿瘤及降血脂等作用，而在糖尿病中则能通过调节血糖、脂代谢作用、调节机体氧化应激水平、修复胰岛、促进肝脏组织细胞修复、增强机体免疫，发挥抗炎作用等角度进行干预，有助于降低机体血糖，为糖尿病治疗提供新的思路与方法，但是仍需要动物、临床试验进一步验证、探讨。
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　　（收稿日期：2019-04-17） （本文编辑：张爽）
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