湿润烧伤膏预防宫颈癌急性放射性皮炎的临床研究

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　　[摘要] 目的 探討中药湿润烧伤膏预防宫颈癌急性放射性皮炎的临床有效性。 方法 选取2016年9月～2018年6月我院收治的宫颈癌患者180例，按1：1随机分为对照组和实验组，每组90例。实验组从放疗第1天至放疗结束后2周，涂抹湿润烧伤膏，对照组在放疗期间不在照射野皮肤使用任何外用药物。观察两组患者每天放疗过程中照射野皮肤反应并记录。 结果 实验组放射性皮炎总发生率显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;实验组Ⅱ级及以上急性放射性皮炎发生率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;实验组急性放射性皮炎主要发生于放射剂量40 Gy之后，对照组主要发生于放射剂量40 Gy之前，差异有统计学意义（P<0.05）;实验组Ⅱ级及以上急性放射性皮炎持续时间短于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 预防性使用湿润烧伤膏能降低宫颈癌急性放射性皮炎的发生率及严重程度，且能推迟急性放射性皮炎的发生，缩短持续时间，即湿润烧伤膏能有效预防宫颈癌急性放射性皮炎的发生，具有较大的科学价值。
　　[关键词] 湿润烧伤膏;预防;急性放射性皮炎;宫颈癌
　　[中图分类号] R737.9;R818          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2019）35-0031-04
　　Clinical study of MEBO in preventing acute radiation dermatitis of cervical cancer
　　WANG Yingchang   LI Li   WANG Chunlan   XU Ying   YIN Zhuomin   LOU Hanmei
　　Department of Gynecological Radiotherapy，Institute of Cancer Research and Basic Medical Sciences of Chinese Academy of Sciences，Cancer Hospital of University of Chinese Academy of Sciences，Zhejiang Cancer Hospital，Hangzhou 310000，China
　　[Abstract] Objective To discuss the clinical efficacy of traditional Chinese medicine MEBO in preventing acute radiation dermatitis of cervical cancer. Methods A total of 180 patients with cervical cancer admitted to our hospital from September 2016 to June 2018 were randomly divided into control group and experimental group. They were randomly divided into experimental group and control group according to 1：1， 90 cases in each group. The experimental group was applied with MEBO from the first day of radiotherapy to 2 weeks after the end of radiotherapy. While the control group did not use any topical drugs during the radiotherapy period. The irradiated skin reactions during the radiotherapy were observed and recorded in the two groups every day. Results The total incidence of radiation dermatitis in the experimental group was significantly lower than that in the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. The incidence of acute radiation dermatitis with grade Ⅱ and above in the experimental group was lower than that in the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. The acute radiation dermatitis in the experimental group mainly occurred after the radiation dose of 40 Gy. And the control group mainly occurred before the radiation dose of 40 Gy. There was a statistically significant difference between the two groups（P<0.05）. The duration of acute radiation dermatitis with degree Ⅱ and above was shorter than that in the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion Prophylactic use of MEBO can reduce the incidence and severity of acute radiation dermatitis in cervical cancer， and can delay the occurrence of acute radiation dermatitis and shorten the duration. MEBO can effectively prevent acute radiation dermatitis of cervical cancer， which has great scientific value. 　　[Key words] MEBO; Prevention; Acute radiation dermatitis; Cervical cancer
　　放射治疗是宫颈癌最主要的治疗方法之一，放射性皮炎是放射治疗最常见的并发症，大约70%以上的放疗患者均会出现皮肤潮红甚至溃疡等不同程度的放射性皮肤损伤[1]。放射性皮肤反应包括急性和慢性，其中急性放射性反应是指从放射治疗开始至3个月内发生的放射反应，是宫颈癌放疗最常见的并发症之一，给宫颈癌患者带来巨大痛苦，严重影响其生活质量，甚至导致放疗计划被迫中断或停止，影响治疗效果[2]。因此，预防宫颈癌急性放射性皮炎的发生显得尤为重要，但在国内外目前尚无预防放射性皮炎的特异性药物。湿润烧伤膏是根据再生医学理论和中医药理论基础研制而成的中药外用膏剂，广泛用于烧伤、烫伤患者，疗效显著，放射性皮炎和烧烫伤较相似，均由于皮肤表面器官受到损伤，保护功能丧失，出现液体渗出、疼痛等情况[3]。因此，本研究采用中医传统理论“未病先防，既病防变”的观念，探索湿润烧伤膏对宫颈癌急性放射性皮炎的预防作用，现报道如下。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料
　　每一治疗组所需样本量[4]n=（Uα+Uβ）22P（1-P）/（P1-P0）2，当α为0.05，β为0.1时查正态分布数表得Uα（0.05）=1.65，Uβ（0.1）=1.28，P0空白对照疗效为0，P1加用中药湿润烧伤膏后达到疗效为10%，通过计算得出n=82例，加上10%的脱落病例（约8例），估计样本量为180例，即每组各需90例，1：1随机入组。故选取2016年9月～2018年6月我院收治的宫颈癌患者180例，按1：1随机分为对照组和实验组，每组90例。两组的平均年龄、BMI等一般资料差异无统计学意义（P>0.05），见表1。
　　纳入标准：（1）病理组织学确诊为宫颈鳞癌、腺癌、腺鳞癌，FIGO分期为ⅠB2、ⅡA2～ⅢB期者;（2）年龄18～65岁，KPS≥70分者;（3）血常规白细胞≥3.5×109/L，血小板≥80×109/L，肝肾功能正常，心电图正常者;（4）无严重内科疾病者;（5）不合并其他恶性肿瘤，既往未行放疗者;（6）照射野皮肤无皮肤疾病者;（7）签署知情同意书。排除标准：（1）已知或怀疑对湿润烧伤膏过敏者;（2）照射野皮肤有皮肤疾病者。退出标准：签署知情同意书并经筛选合格进入试验的宫颈癌患者，凡未能完成临床试验方案所规定的治疗/观察，中途退出/失访，且疗效不明，均视为脱落病例，在病例报告表中填写脱落原因，并在总结中加以说明，脱落病例控制在10%以内。
　　1.2 方法
　　所有宫颈癌患者均行同步放化疗，治疗前需完成常规病史采集及常规体检，完善三大常规、生化全套、心电图、影像学检查（盆腔B超、CT或MRI），并进行治疗前评价（以治疗前评价为基准评价以后可能出现的急性放射反应）。实验组从放疗第1天至放疗结束后2周，涂抹湿润烧伤膏（美宝湿润烧伤膏，汕头美宝制药有限公司，40 g/支）于照射野皮肤及外延2 cm左右，厚度薄于1 mm，輕柔按摩至吸收，2次/d。对照组放疗期间不在照射野皮肤使用任何外用药物，同时嘱患者放疗期间宽松着衣，避免照射野皮肤接受冷热、理化刺激和摩擦。观察两组患者每天放疗过程中照射野皮肤反应并做记录。放疗结束时及放疗后1个月随访行全面体检及影像学检查（盆腔B超、CT或MRI），评估病情。
　　同步放化疗方案：体外放疗采用10 MV-X线盆腔等中心适形放疗，盆腔剂量45～50 Gy，如有髂总淋巴结及腹主动脉淋巴结转移行10 MV-X线盆腔+腹主动脉旁调强放疗，剂量45～50 Gy，转移淋巴结局部加量至52～60 Gy，体外放疗结束后给予后装腔内放疗A点剂量25～30 Gy，视阴道受侵范围酌情给予阴道黏膜下0.5 cm剂量10～25 Gy。放疗期间予以同步化疗：顺铂40 mg/m2，静脉滴注d1，最大剂量不超过60 mg，每周1次，共4～6次。研究时间为从放疗第1天至第90天。
　　1.3 观察指标
　　①急性放射性皮炎发生率;②急性放射性皮炎严重程度（根据RTOG急性放射损伤分级标准进行分级[5]）。基本无变化为0级;水泡，淡红斑，毛发脱落，干性脱皮，出汗减少为Ⅰ级;皮肤触疼，明显红斑，片状湿性脱皮，中度水肿为Ⅱ级;皮肤皱褶处以外融合性湿性脱皮，重度水肿为Ⅲ级;溃疡，出血，坏死为Ⅳ级。低于Ⅱ级的皮肤反应进行观察，记录症状，不予处理;Ⅱ级皮肤反应，两组均给予生理盐水冲洗创面，外涂比亚芬及湿润烧伤膏，多爱肤水解胶外敷;Ⅲ级和Ⅳ级的皮肤反应，暂停放疗，生理盐水冲洗创面，外涂抹比亚芬及湿润烧伤膏，多爱肤水解胶外敷，待湿性脱皮和溃疡愈合后重新放疗。③急性放射性皮炎发生放疗剂量及急性放射性皮炎持续时间。
　　1.4 统计学方法
　　采用SPSS 19.0统计学软件进行分析，计量资料以（x±s）表示，采用t检验或u检验，计数资料以频数或百分比表示，采用χ2检验，等级资料采用秩和检验，P<0.05为差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 两组患者急性放射性皮炎发生率比较
　　实验组放射性皮炎总发生率为34.44%（包括Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级及Ⅳ级），显著低于对照组的67.78%，差异有统计学意义（P<0.05）;实验组Ⅱ级及以上（包括Ⅱ级、Ⅲ级及Ⅳ级）急性放射性皮炎发生率为15.55%，低于对照组的52.22%，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。
　　2.2 两组患者急性放射性皮炎发生放疗剂量比较
　　实验组29.03%（9/31）急性放射性皮炎发生在40 Gy之前，70.97%（22/31）发生在40 Gy之后;对照组91.80%（56/61）急性放射性皮炎发生在40 Gy之前，8.20%（5/61）急性放射性皮炎发生在40 Gy之后，两组比较差异有统计学意义（P<0.05），见表3。 　　2.3 两组急性放射性皮炎持续时间比较
　　实验组Ⅱ级及以上急性放射性皮炎平均持续时间为（6.59±1.38）d，对照组为（11.23±2.23）d，实验组持续时间明显短于对照组，差异有统计学意义（t=8.635，P=0.000）。
　　3 讨论
　　宫颈癌是国内最常见的生殖道恶性肿瘤，严重威胁着广大女性健康，是我国重点防治的癌症之一。宫颈癌的治疗取决于FIGO分期，早期宫颈癌首选以手术治疗为主的综合治疗，具有复发高危因素的患者需在术后补充放射治疗，中晚期宫颈癌首选以放射治疗为主的综合治疗。由于我国经济发展严重不平衡，广大农村地区及经济落后地区的宫颈癌患者就诊时经常已属于中晚期，近几年本科室每年收治的原发中晚期宫颈癌患者超200例，同时有一部分早期宫颈癌患者需术后辅助放疗，因此放射治疗在宫颈癌治疗中的地位越来越重要。随着放疗改良新技术如调强放射治疗的引入，放射性皮炎的發病情况较常规放疗有所好转，但依旧无法根除[6]，严重影响患者的生活质量和治疗依从性。
　　急性放射性皮炎是宫颈癌放疗最常见的并发症，但由于发达国家中晚期宫颈癌患者较少，目前关于放射性皮肤损伤的研究多集中在鼻咽癌、乳腺癌等恶性肿瘤，缺乏对宫颈癌放射性皮炎的研究。各个国家针对急性放射性皮炎均开展了许多研究，但目前尚无预防放射性皮炎的特异性药物及措施，大多选择出现放射性皮肤损伤后再予以对症处理[7]。为解除患者痛苦，除积极探索有效治疗方法外，预防其发生也显得尤为重要。目前临床上用于治疗急性放射性皮炎的药物主要有乳膏类（主要为三乙醇胺乳膏）、重组人表皮生长因子、植物油类、维生素类、植物提取物类等，除三乙醇胺乳膏被RTOG的一项多中心Ⅲ期临床试验证明可有效治疗放射性皮炎外，其余药物均缺乏循证医学证据[8]。三乙醇胺乳膏在临床上也被用于预防急性放射性皮炎，但RTOG的该项多中心Ⅲ期临床试验证明三乙醇胺乳膏没有预防放射性皮炎的作用[9，10]，同时三乙醇胺乳膏费用较高，未进入医保，给患者造成较大经济负担。因此，寻找一种安全有效、方便价廉的药物来预防宫颈癌患者的放射性皮炎，具有非常重大的临床价值及经济价值。
　　中医学认为，放射线是“火热毒邪”，放射性皮肤损伤是由于热毒过盛、热邪伤阴引起蕴发脱屑、红斑、溃疡等症，属中医学“火癍疮”、“丹”、“紫癫风”和“疮疡”范畴[11]。根据《医宗金鉴》所言，“痈疽原是火毒生，经络阻隔气血凝”，可见“热邪致疮疡”是放射性皮炎的基本病因，“阴虚为本，燥热为标”是基本病机，而本虚标实则贯穿整个疾病始终。美宝湿润烧伤膏是根据再生医学理论和中医药理论基础研制而成的中药外用膏剂，近年来国内已有学者开展了将湿润烧伤膏用于治疗恶性肿瘤患者放射性皮炎的研究，发现湿润烧伤膏能有效缩短鼻咽癌、乳腺癌等患者放射性皮炎的愈合时间[12]。且在本文的前期研究中，比较了湿润烧伤膏和三乙醇胺乳膏在治疗宫颈癌急性放射性皮炎中的作用，结果发现对于Ⅰ级、Ⅱ级急性放射性皮炎，湿润烧伤膏和三乙醇胺乳膏有相似的作用;对于Ⅲ级放射性皮炎，使用湿润烧伤膏创面愈合时间较三乙醇胺乳膏更短，但两组无显著性差异。因此，本研究采用前瞻性随机对照研究，共入组180例宫颈癌患者，研究发现预防性使用湿润烧伤膏能降低宫颈癌急性放射性皮炎的发生率;湿润烧伤膏能降低宫颈癌急性放射性皮炎的严重程度，Ⅱ级及以上急性放射性皮炎发生率显著降低;湿润烧伤膏能推迟宫颈癌急性放射性皮炎的发生，缩短持续时间。本研究结果证实中药湿润烧伤膏能有效预防宫颈癌急性放射性皮炎。湿润烧伤膏主要成分为黄芩、黄柏、黄连、罂粟壳、地龙等，具有清热燥湿、泻火解毒、止痛生肌等作用，能有效保持创面湿润，保护肉芽颗粒，减少伤口愈合过程中的继发性损伤，促使创面修复。另外，湿润烧伤膏含多糖、脂质、蛋白质等营养成份，有营养生肌之功效，能明显加强皮肤毛细血管血液循环，对细胞具有保护作用，能激活组织细胞增生，促进肉芽生长，增加细胞张力，加速创面上皮化[13，14]。现代医学实验证明：①在体外抑菌试验中，β-谷甾醇、黄芩苷对绿脓杆菌、葡萄球菌、溶血性链球菌有较强抑制作用，小蘖碱兼具抗皮肤真菌、抗病毒作用，此为其抗菌特点，可有效防治创面感染;②β-谷甾醇、黄芩苷对实验动物具有解痉止痛的作用;③黄芩苷对实验动物周围血管有扩张作用，因而有利于增加创面血流，加强新陈代谢，增强营养供应并排出坏死组织，再生生理性皮肤[15，16]。湿润烧伤膏内的罂粟壳、地龙具有活血化瘀、通经疏络、止痛等作用，可有效改善局部微循环，促进创面再生愈合;同时其有效成分能松弛毛囊立毛肌，可避免因痉挛引起的疼痛，还可阻止皮肤水分过度蒸发，避免因细胞脱水和组织干裂而导致的干性疼痛[17，18]。国内有多个研究使用湿润烧伤膏防治乳腺癌、鼻咽癌等放射性皮炎，均证明其疗效显著，操作简单，可改善患者生活质量[19，20]。卢衍萍等[21]研究显示湿润烧伤膏联合康复新液可有效防治宫颈癌放射治疗后的放射性皮肤及黏膜损伤，缓解局部疼痛，疗效显著，具有较高的临床应用价值，与本研究结果相符。
　　综上所述，湿润烧伤膏能有效预防宫颈癌急性放射性皮炎的发生，减轻宫颈癌放疗患者皮肤反应，缓解痛苦，确保放疗计划按时顺利完成，具有较大的科学价值。且湿润烧伤膏用法方便、价格低廉、疗效确切，将会给更多的患者带来福音，同时进一步拓宽了该药的临床应用范围，可产生巨大的经济效益，具有较重要的社会及经济价值。
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　　（收稿日期：2019-07-19）
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