炎症性肠病肾损害的临床病理分析

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　　[摘要] 目的 了解炎症性肠病肾脏损害的临床及病理特点。 方法 对2010年5月～2018年12月在我院诊断为炎症性肠病肾损害的21例患者的临床资料进行分析、总结，对其中行肾穿刺活检的13例患者的活检病理特点进行描述。 结果 21例炎症性肠病肾损害患者中，男7例，女14例，溃疡性结肠炎患者16例，克罗恩病患者5例。其中13例患者行肾穿刺活检，病理类型包括IgA肾病6例，膜性肾病3例，间质性肾炎3例，新月体肾炎1例。 结论 IBD患者可以出现不同类型的病理损害，其中以IgA肾病、间质性肾炎以及膜性肾病最为常见。
　　[关键词] 炎症性肠病;溃疡性结肠炎;克罗恩病;肠外表现;肾脏受累
　　[中图分类号] R574          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2019）34-0132-04
　　Clinicopathological analysis of renal damage in inflammatory bowel disease
　　ZHONG Yongzhong   YIN Jiazhen   TANG Xuanli   LI Xianfa   CHEN Hongyu   ZHU Bin
　　Department of Nephropathy， Hangzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine， Hangzhou   310007， China
　　[Abstract] Objective To investigate the clinical and pathological features of renal damage in inflammatory bowel disease. Methods The clinical data of 21 patients who were diagnosed with renal damage in inflammatory bowel disease in our hospital from May 2010 to December 2018 were analyzed and summarized， and the biopsy pathological characteristics of 13 of them who received needling biopsy of kidney were described. Results Among the 21 patients with renal damage in inflammatory bowel disease， 7 were male， 14 were female， 16 were with ulcerative colitis and 5 were with Crohn’s disease. Thirteen patients were given needling biopsy of kidney， and IgA nephropathy（6 cases）， membranous nephropathy（3 cases）， interstitial nephritis （3 cases）， and crescent nephritis（1 case） were included in the pathological types. Conclusion IBD patients can have different types of pathological damage， of which IgA nephropathy， interstitial nephritis and membranous nephropathy are the most common.
　　[Key words] Inflammatory bowel disease（IBD）; Ulcerative colitis; Crohn’s disease; Extraintestinal manifestations; Renal involved
　　炎癥性肠病（Inflammatory bowel disease，IBD）是一组病因未明的慢性非特异性肠道炎症性疾病，包括克罗恩病（Crohn's disease，CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC），其具体病因及发病机制目前尚未完全阐明，可能与肠道黏膜系统异常的免疫反应有关，临床表现为腹痛、腹泻、黏液性脓血便等症状。除累及消化系统外，由IBD引起的其他系统病变称之为炎症性肠病肠外表现（extraintestinal manifestations，EIMs）。EIMs发生率约为6%～47%[1-4]，受累组织器官包括皮肤、骨骼、肌肉、关节及眼睛等[5]。肾脏作为炎症性肠病的肠外累及器官之一，临床表现包括尿路结石、蛋白尿、血尿以及肾功能异常等[6]。由于炎症性肠病肾损害的临床表现较为隐匿，易被忽视。因此，本研究旨在观察炎症性肠病肾损害的临床及病理特点，以提高炎症性肠病肾受累的认识。
　　1 资料与方法
　　1.1一般资料
　　选取2010年5月～2018年12月因肾脏疾病在我科住院患者，住院前或住院期间确诊为IBD，IBD的诊断符合IBD国际诊断标准[7，8]。除外其他继发性肾病，如狼疮性肾炎、高血压肾损害、慢性乙型病毒性肝炎相关性肾炎、过敏性紫癜性肾炎等，最终诊断为炎症性肠病肾损害21例。 　　1.2 临床资料与实验室检查
　　收集患者的一般资料，包括性别、年龄、炎症性肠病类型、炎症性肠病病程、炎症性肠病用药史、肾脏病病程;实验室检查，包括血常规、血生化、尿常规、24 h尿蛋白定量、體液免疫等结果。
　　1.3 相关定义
　　尿检异常：尿蛋白和（或）尿红细胞阳性。肾病综合征：24 h尿蛋白定量>3.5 g，同时血白蛋白<30 g/L。慢性肾脏病（CKD）：肾脏结构或功能异常超过3个月。急性肾损伤：48 h内血肌酐水平升高>26.5 μmol/L，或SCr水平超过基线的1.5倍，或尿量<0.5 mL/（kg·h），且持续超过6 h以上。慢性肾脏病急性加重：原有CKD的基础上由于各种原因导致的短期内肾小球滤过率迅速下降的一组临床综合征。
　　1.4 组织学检查
　　肾活检组织标本分别进行常规光镜、免疫荧光及电镜检查，常规光镜标本采用3 μm 切片，并采用 HE、PAS、Masson 及刚果红染色;免疫荧光标本采用 4 μm冰冻切片，观察肾小球及肾间质中 IgA、IgG、IgM、C3、C4、C1q、纤维素的沉积和分布。
　　1.5 统计学分析
　　所有数据采用SPSS17.0软件分析，计量资料如符合正态分布以均数±标准差表示，若为偏态分布则以中位数（25%分位数～75%分位数）表示。计数资料采用率（百分比）表示。P<0.05为差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 临床资料
　　本研究共纳入21例炎症性肠病肾损害患者，其中男7例（33.33%），女14例（66.67%），中位年龄53岁（34～62岁）。21例患者中，克罗恩病5例（男2例，女3例），溃疡性结肠炎16例（男5例，女11例），炎症性肠病中位病程为1.90年（0.20～30.00年）。16例（76.19%）患者存在5-氨基水杨酸类药物（5-ASA）用药史，药物使用中位时间1.90年（0.24～5.52年）。入院时平均白细胞计数（6.16±1.56）×109/L，平均血红蛋白（110.19±23.68）g/L，其中9例（42.86%）入院时存在贫血，平均血小板计数（218.95±88.70）×109/L，平均血白蛋白（34.00±7.58）g/L，中位血肌酐103 μmol/L（67～164 μmol/L），其中12例患者血肌酐大于84 μmol/L，6例（28.57%）患者血液中超敏CRP升高。肾脏病病程为5 d～11年，中位病程1年，表现为蛋白尿12例，中位24 h尿蛋白定量为1.00 g（0.20～1.64 g），其中2例患者24 h尿蛋白定量大于3.5 g，血尿9例（肉眼血尿1例，镜下血尿8例），其中8例患者为蛋白尿合并血尿，肾功能不全者12例。3例患者ANA阳性，其中1例合并抗ENA阳性，其他自身抗体阴性，18例患者抗核抗体谱阴性。平均血IgA水平为（236.00±101.33）mg/dL，其中3例患者血清IgA水平升高。
　　2.2 肾组织病理学检查
　　13例患者行B超引导下经皮肾穿刺活检，其中男7例，女6例，肾穿刺活检时中位年龄52岁（25～60岁），平均血红蛋白（114.62±17.00）g/L，平均血白蛋白（31.49±8.10）g/L，中位血肌酐107 μmol/L（68～164 μmol/L），其中9例患者血肌酐大于84 μmol/L，中位24 h尿蛋白定量1.44 g（0.34～2.89 g），其中2例患者大于3.5 g/24 h。肾穿刺活检病理结果显示，6例患者为IgA肾病，是最常见病理类型，占46.15%，其中4例患者合并有系膜区IgM少量沉积;3例患者为间质性肾炎，其中2例为慢性间质性肾炎，1例为亚急性间质性肾炎，3例患者均有5-ASA用药史;3例患者为膜性肾病，其中2例肾活检组织M型磷脂酶A2受体（PLA2R）染色为阴性，1例未行PLA2R染色;1例患者为Ⅱ型新月体型肾炎，此患者外院第一次肾活检诊断为 IgA肾病（封三图7 A、B），本次因IBD病情活动，同时伴有慢性肾脏病急性加重，行重复肾活检诊断为Ⅱ型新月体肾炎，且袢腔内可见血栓形成（封三图7 C～F）。
　　2.3 治疗
　　炎症性肠病治疗中，16例患者有5-ASA用药史，其中克罗恩病3例，溃疡性结肠炎13例;5例患者在5-ASA的基础上加用糖皮质激素控制病情活动;1例患者使用抗TNF-α单抗（英夫利西单抗）治疗。肾脏病治疗中，1例患者因结石造成梗阻性肾病进展至CKD 5期，接受维持性血液透析治疗;1例患者行激素冲击及血浆置换治疗后，血肌酐进行升高;12例患者使用糖皮质激素，其中5例患者加用免疫抑制剂（雷公藤多苷、吗替麦考酚酯、环磷酰胺）;5例患者以对症支持治疗为主;2例患者单用雷公藤多苷治疗。
　　3 讨论
　　IBD的发生与肠黏膜免疫系统调节异常有关，但其具体发生机制仍未明确，认为是由多因素相互作用所致，包括环境、遗传、感染和免疫因素等，临床表现为腹痛、腹泻、便血，伴或不伴发热。除消化道外，IBD的肠外器官或组织累及率在6%～47%[1-4]。IBD累及肾脏由于症状较隐匿，易被忽视，而研究显示IBD患者较非炎症性肠病患者进入终末期肾病的风险增加3.03倍[9]，因此临床医生需重视IBD患者的肾功能及尿常规检测。本研究归纳总结了21例炎症性肠病肾损害的临床特点，以提高对IBD肾损害的认识。本研究中21例患者中有9例（42.86%）患者存在贫血，与文献报道IBD贫血发生率类似[10]，但炎症性肠病肾损害患者的平均血红蛋白浓度比未出现肾损害的IBD患者更低，可能由于除肠道病变本身引起的慢性失血外，肾脏病变造成的促红细胞生成素分泌减少加重贫血。由于IBD起病缓慢，病程较长，易反复发作，肾脏受累症状隐匿以及治疗不及时，因此本研究中约一半（12/21）患者入院时存在肾功能不全，比Lewis B等[11]报道发生率（15.9%）高。IBD累及肾脏的首发表现除蛋白尿、血尿以外，尚可表现为肾病综合征。本研究中12例患者出现蛋白尿，平均24 h尿蛋白定量为2.19 g，2例患者达到肾病综合征;9例患者出现血尿，其中1例为肉眼血尿。 　　IBD患者可出現不同类型的肾脏损害，从Hubert等[12]报道IBD合并IgA肾病之后，陆续有间质性肾炎、微小病变、膜性肾病、淀粉样变性等报道[6]。在Ambruzs JM等[13]报道的83例IBD（CD 45例，UC 38例）合并肾损害的病理类型中，IgA肾病最为常见（24.10%，20/83），其次为间质性肾炎（19.28%，16/83），其中急性间质性肾炎为7例，肉芽肿间质性肾炎5例，慢性间质性肾炎4例。而Elaziz等[14]的研究显示，IBD合并肾损害最常见病理类型依次为淀粉样变性（56/218， 25.69%）、IgA肾病（35/218，16.06%）、局灶节段性肾小球硬化（32/218，14.69%）、新月体肾炎（32/218，14.69%），而膜性肾病、微小病变、慢性间质性肾炎、急性肾小管坏死、血栓性微血管病以及急性间质性肾炎相对少见。本研究中，以IgA肾病最为常见（6/13），其次是膜性肾病及间质性肾炎。3例膜性肾病患者中，2例患者肾活检组织PLA2R染色阴性，提示继发性膜性肾病，除外肿瘤、肝炎、狼疮等疾病，考虑为 IBD相关。3例间质性肾炎患者中，2例为慢性间质性肾炎，1例为亚急性间质性肾炎，3例患者均有长短不一的5-ASA用药史，停止5-ASA使用后肾功能好转。本研究中1例患者第一次肾活检提示炎症性肠病相关IgA肾病，该患者IBD病情未得到有效控制，由于慢性肾脏病急性加重而行重复肾活检，病理结果提示Ⅱ型新月体肾炎，提示IBD病情活动可加重肾脏疾病的进展。
　　IBD患者出现IgA肾病可能与以下因素有关[15]：（1）半乳糖缺乏型IgA的过量产生：半乳糖缺乏型IgA因存在糖基化缺陷，从而不能被肝脏有效清除，引起血清中IgA水平增加。（2）肠黏膜免疫反应异常：肠黏膜炎症反应促进免疫细胞暴露于食物或细菌等各类抗原，引起pIgA上升，含pIgA的免疫复合物在肾小球中沉积。（3）肠道通透性增加：抗原性物质通过通透性增强的肠道进入血液循环，与抗体形成免疫复合物，引起免疫复合物沉积增加。IBD患者出现间质性肾炎可能与药物诱发的迟发性超敏反应有关，如5-ASA[16，17]，以及一些新型生物制剂vedolizumab[18]、infliximab[19]等。但在一些无上述药物使用的患者中亦可出现间质性肾炎，提示间质性肾炎也可能为IBD的肠外表现之一[20-23]。因此，建议患者使用5-ASA前常规筛查肾功能以及尿常规，使用后定期监测肾功能及尿常规变化[24]。IBD患者肾结石的发生率比正常人高[25]，原因可能与IBD患者胆盐及脂肪酸吸收不良造成肠道草酸吸收增加;腹泻、肠造瘘造成碳酸氢盐吸收减少及容量减少等因素有关。但由于泌尿系结石主要就诊于泌尿外科，本研究中仅纳入1例因结石造成的梗阻性肾病进展至CKD 5期的患者，依靠血液透析维持。
　　炎症性肠病肾损害的治疗目前尚无统一方案，以控制原发病为主。IBD的活动可诱发及加重肾脏疾病，而IBD的病情控制可减轻肾脏病，延缓肾功能衰竭[26]。对于5-ASA引起的间质性肾炎，停止使用5-ASA以及小剂量激素治疗有助于肾功能恢复[16，27，28]。当出现大量蛋白尿甚至肾病综合征时，可使用糖皮质激素及细胞毒类药物进行治疗。
　　综上所述，炎症性肠病肾损害不容忽视，肾受累后贫血发生率高，肾功能易受损害，影响患者的转归及预后。IBD肾损害可表现为各种病理类型，以IgA肾病最为常见，其次是间质性肾炎及膜性肾病。IBD患者建议定期行尿常规及肾功能检查，对于存在肾功能异常的患者，5-ASA的使用需权衡利弊并定期监测肾功能变化。
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　　（收稿日期：2019-09-02）
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