甲状腺转移癌14例临床病理分析

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　　[摘要] 目的 探讨甲状腺转移癌的临床病理学特点，以提高对甲状腺转移癌的认识。方法 回顾性分析青岛大学附属医院2010年1月—2018年6月诊断的14例甲状腺转移癌的临床特点以及病理学表现。结果 2010年1月—2018年6月期间共诊断甲状腺恶性肿瘤11 085例，其中转移性恶性肿瘤14例（均为转移癌），占甲状腺恶性肿瘤的0.14%。结合临床病史、病理形态学和免疫组织化学检查，确定14例转移癌的原发灶分别为肺腺癌5例、肺小细胞癌4例、乳癌3例、食管鳞状细胞癌2例。13例出现颈部包块，1例查体偶然发现甲状腺结节。有3例病人首发症状为甲状腺结节，穿刺活检病理均诊断为肺腺癌转移。结论 甲状腺转移癌临床罕见，确诊需要结合临床病史、病理形态学和免疫组织化学检查。肺癌是甲状腺转移癌最常见的原发灶。临床症状以颈部包块为主，甲状腺结节常为肺腺癌所致甲状腺转移癌的首发症状。
　　[关键词] 甲状腺肿瘤;肿瘤转移;疾病特征;病理学
　　[中图分类号] R736.1  [文献标志码] A  [文章编号]  2096-5532（2019）04-0481-04
　　[ABSTRACT] Objective To investigate the clinicopathological characteristics of thyroid metastatic carcinoma， and to improve the understanding of thyroid metastatic carcinoma.  Methods The clinical features and pathological findings of 14 patients diagnosed with thyroid metastatic carcinoma at the Affiliated Hospital of Qingdao University from January 2010 to June 2018 were analyzed retrospectively.  Results From January 2010 to June 2018， a total of 11 085 cases of thyroid malignant tumors was diagnosed， including 14 cases of metastatic malignant tumors （all metastatic cancers）， accounting for 0.14% of thyroid malignant tumors. With reference to clinical history， pathomorphology， and immunohistochemical examination， the primary tumors of the 14 cases of metastatic carcinoma were lung adenocarcinoma in 5 cases， small cell lung cancer in 4 cases， breast cancer in 3 cases， and esophageal squamous cell carcinoma in 2 cases. Thirteen cases had a neck mass， and one case was accidentally found to have a thyroid nodule on physical examination. Three patients had the first symptom of thyroid metastasis， and all were diagnosed with lung adenocarcinoma metastasis by needle biopsy.  Conclusion Thyroid metastatic carcinoma is rare in clinical practice， and its diagnosis needs to be combined with clinical history， pathomorphology， and immunohistochemistry. Lung cancer is the most common primary lesion of thyroid metastasis. Cervical mass is the main clinical symptom. Thyroid metastasis is often the first symptom of thyroid metastatic carcinoma caused by lung adenocarcinoma.
　　[KEY WORDS] thyroid neoplasms; neoplasm metastasis; disease attributes; pathology
　　 甲狀腺转移癌临床罕见，其确切的发病率尚不清楚，现有数据大多基于尸检病例和病例报告。国外有文献报道，甲状腺转移癌占所有甲状腺恶性肿瘤的2%，其在甲状腺手术切除标本中的检出率约为0.13%，而在细针穿刺细胞学标本中的检出率为2.3%～7.5%[1-2]。在具有播散性癌症疾病的尸检系列中，高达10%的病例发现甲状腺转移[3]。甲状腺转移最常见的肿瘤原发部位为肾、肺、乳房[4]。中国人甲状腺转移癌来自消化道肿瘤的比例较高[5-7]。从确诊原发癌到出现甲状腺转移的时间不等，有些甚至在几十年后出现，给临床诊断带来困难，甚至造成医疗纠纷。由于发病率低，关于甲状腺转移癌的国内外文献较少，并且多为个案报道。山东半岛沿海地区为甲状腺疾病的高发地区[8]，但目前尚未见甲状腺转移癌的相关报道。2010年1月—2018年6月，青岛大学附属医院诊断甲状腺转移癌14例，本研究对其临床表现以及病理学特点进行回顾性分析，以期提高对甲状腺转移癌的认识。现将结果报告如下。 　　1 材料与方法
　　2010年1月—2018年6月，在青岛大学附属医院病理科诊断为甲状腺转移癌的标本共14例，其中穿刺活检标本8例，手术切除标本5例，细针穿刺细胞学检查（FNA）标本1例。诊断为转移癌均有明确的临床及病理依据：①临床发现确切原发病灶或有明确原发肿瘤病史;②组织形态学及免疫组化染色不支持甲状腺原发肿瘤，但支持其他器官来源的肿瘤;③排除周围器官恶性肿瘤的直接侵犯，如喉癌、鼻咽癌、下咽癌等。除1例FNA标本，其他13例标本均行相关免疫组化检测。所用的抗体均来自罗氏公司，包括甲状腺球蛋白（Tg）、甲状腺转录因子1（TTF-1）、Napsin-A、CK7、CK20、GATA3、雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、CDX2、P63、P40、SYN、CD56。所有病例均有存档资料，通过电话联系病人或者家属进行随访。
　　2 结  果
　　2.1 临床特点
　　2010年1月—2018年6月，青岛大学附属医院病理科共诊断甲状腺恶性肿瘤11 075例，其中原发性恶性肿瘤11 061例，转移性恶性肿瘤14例（全部为转移癌，占甲狀腺恶性肿瘤的0.13%）。原发性恶性肿瘤中，甲状腺乳头状癌10 704例 （占原发性恶性肿瘤的96.77%），滤泡癌137例（1.24%），髓样癌133例（1.20%），低分化癌17例（0.16%），未分化（间变性）癌40例（0.36%），显示胸腺样分化的癌6例（0.05%），鳞状细胞癌7例（0.06%），淋巴瘤17例（0.16%）。
　　本文14例甲状腺转移癌的原发灶依次为肺腺癌5例，肺小细胞癌4例，乳癌3例，食管鳞状细胞癌2例。13例发现颈部包块、1例查体偶然发现甲状腺结节就诊。有3例病人首发症状为甲状腺结节，穿刺活检病理诊断为肺腺癌转移。从确诊原发肿瘤到出现甲状腺转移的最长时间为16年（乳癌病人）。13例病人发现甲状腺转移灶时，已经有其他器官或淋巴结的转移，仅有1例甲状腺为唯一转移部位，这提示恶性肿瘤发生甲状腺转移时往往伴随其他部位的转移，尤其是颈部淋巴结。
　　2.2 病理学特点
　　本文7例转移性乳癌和肺腺癌病例中，有6例呈现乳头状或微乳头状结构的生长方式，1例呈现腺管样生长方式。与原发的甲状腺乳头状癌相比，7例转移性腺癌在甲状腺组织中均呈多结节分布，而非单个结节;呈乳头状结构的转移性腺癌缺少甲状腺乳头状癌的细胞核特点，细胞核更圆，可见小核仁。肺小细胞癌和食管鳞状细胞癌形成的转移灶则呈实片状的生长方式。
　　本文3例穿刺标本（2例转移性食管癌，1例转移性肺小细胞癌）组织内未见甲状腺组织，其余10例标本转移癌周边均为良性的甲状腺组织，未见淋巴组织浸润，滤泡大小不一，滤泡间可见增生的纤维组织，符合结节性甲状腺肿改变。其中1例可见小滤泡结构，滤泡较拥挤，细胞呈立方状，考虑为腺瘤样增生。
　　免疫组化结果显示，转移性肺腺癌CK7、TTF-1、Napsin-A呈阳性表达，转移性肺小细胞癌CK7、SYN、CD56呈阳性表达，转移性乳癌CK7、ER、PR、GATA3呈阳性表达，转移性食管鳞状细胞癌P63、P40呈阳性表达。
　　2.3 随访
　　本文14例甲状腺转移癌病人中获随访9例，失访5例。随访时间最长为2年。获随访的9例病人中，3例死亡，生存期分别为1、1、2年;6例生存，其中2例出院后未复发，2例发生脑转移，1例发生骨转移，1例正在接受化疗。
　　3 讨  论
　　理论上而言，任何部位的恶性肿瘤都有可能发生甲状腺转移。既往有文献报道，甲状腺转移癌常见的原发灶是肾癌或肺癌[9-10]，不同的地区有所不同。CHUNG等[11]总结了自2000年以来所有在PubMed中检索到的374例甲状腺转移癌病例，最常见的原发灶依次为肾癌、结直肠癌、肺癌和乳癌。根据较早的文献报道，北美地区人群甲状腺转移癌原发灶以肾细胞癌和乳癌居多[9，12]，欧洲以肺癌为主[1]，而亚洲以肺癌及消化道肿瘤居多[6，13]。本文结果显示，肺癌是甲状腺转移癌最常见的原发灶，其次是乳癌和食管癌，这可能和近年来这些肿瘤在我国居民中的高发有关。但是，本组病例中无肾癌转移病例。同期我院经病理诊断的肾癌有2 935例，其中转移性肾细胞癌有122例（4.2%），最常见的转移部位是肺（52例）和骨（30例），提示甲状腺并非肾细胞癌的好发转移部位。
　　原发灶出现甲状腺转移的时间可以很长，本组有病例从确诊原发肿瘤到出现甲状腺转移的最长时间为16年。根据以往报道，乳癌甲状腺转移的平均时间为131个月，这可能与乳癌的治疗效果相对较好有关[9]。由于积极的治疗，有一部分肿瘤细胞在靶器官内长期“静止”，只有等到条件出现改变时才出现复发。除乳癌外，有文献报道，肾细胞癌、结肠癌、宫颈癌等出现甲状腺转移的时间也可超过15年[13]。大样本的文献复习表明，结直肠癌、肾癌、乳癌是出现甲状腺转移间隔时间最长的3种恶性肿瘤，而肺小细胞癌出现甲状腺转移的时间相对较短，最长间隔时间为2年[4，11]。
　　根据文献报道，甲状腺转移癌既可以发生于正常甲状腺组织中，也可以发生于存在基础病变的甲状腺组织中。约44.2%的转移癌发生于有病变的甲状腺组织，这些病变包括滤泡性腺瘤、结节性甲状腺肿、甲状腺癌或者桥本甲状腺炎[11]。但本研究结果显示，周边甲状腺组织常伴随结节性甲状腺肿改变，未发现桥本甲状腺炎或原发甲状腺癌。出现这种差别的原因可能与本组病例较少有关（仅11例周边可见甲状腺滤泡结构）;另外，穿刺组织由于取材有限，难以观察到周边组织的全貌，准确的病理诊断存在一定难度。此外，我们发现转移性肺腺癌及乳癌会出现乳头状结构，这时需要仔细观察细胞核的形态以与甲状腺乳头状癌相鉴别。甲状腺乳头状癌的细胞核具有特殊的形态学特点：毛玻璃样、核沟、核内包涵体。值得注意的是，无论是肺腺癌还是乳癌，在转移灶中均可能出现微乳头结构，表现为独立的小乳头，缺乏轴心结构，并且其细胞核不具有甲状腺乳头状癌的特点。以上形态学特点与甲状腺乳头状癌有很大差别，对转移癌的诊断有重要的提示作用。 　　甲状腺转移癌临床罕见，诊断也较困难，常被误诊为甲状腺原发肿瘤。有研究表明，病理诊断为甲状腺原发肿瘤的部分病例在回顾性分析时，可能得出继发性肿瘤的结论[14-15]。甲状腺转移癌通常是隐匿的，仅有少数甲状腺转移癌病人有临床症状。目前大多数学者认为，甲状腺不易发生转移癌的原因如下。①正常甲状腺组织虽血液循环较丰富，但缺乏过滤功能，癌细胞不易停留。②甲状腺腺体内的高碘、高氧环境可抑制癌细胞生长[16]。值得注意的是，一些病人可能以甲状腺结节伴有颈部淋巴结大为首发症状。本组中有3例肺腺癌病人以甲状腺结节就诊。北京协和医院近期的一项研究显示，临床上约34.4%的甲状腺转移灶和原发灶同时被发现（或者先发现转移灶），这其中肺癌约占72.7%（8/11），并且这些病人大多伴随其他部位的转移灶[10]。
　　甲状腺转移癌在诊断时，应结合多种手段，综合评估以免误诊。①详细询问病史，尤其是对于有恶性肿瘤病史的病人。研究表明，有恶性肿瘤病史的病人如发现甲状腺癌，患甲状腺转移癌的概率要高于原发性甲状腺癌[14]。确切的临床病史、多发性结节同时伴有颈部淋巴结转移提示有转移癌的可能性，尤其是对于有肾癌、肺腺癌、乳癌、食管癌等病史者。影像學检查对判断是否为甲状腺转移结节缺乏特异性。甲状腺转移结节可为单发或多发结节，或可能弥漫整个甲状腺[17]。②FNA或病理学检查及免疫组织化学检查对于判断甲状腺转移癌有高灵敏度及特异度[18]，原发癌常阳性表达Tg、TTF-1或降钙素，而转移癌常不表达这些标志物，却表达其起源组织相关的特异性标志物[19]。③PET-CT检查对甲状腺转移癌有较高的诊断率[20]。④超声检查广泛应用于甲状腺疾病诊断，能早期发现甲状腺结节，并且能对大多数结节的良恶性作出诊断[14]。
　　恶性肿瘤出现甲状腺转移时往往伴随其他部位的转移，特别是颈部淋巴结，表明甲状腺转移癌是恶性肿瘤的晚期。但有部分病人甲状腺手术后仍可达到超过10年的无复发转移生存期[12]。由于样本量较小、肿瘤类型的多样以及各中心治疗方案的差异，甲状腺转移癌的预后特点仍不明确。本研究由于随访时间较短，多数病人仍在接受治疗，不能确切统计病人复发以及生存情况。从已有数据来看，甲状腺全切除术似乎是首选的治疗方法[21]。但是术前诊断和完整评估可以避免不必要的甲状腺切除术[22]。对于早期发现的甲状腺转移癌可以积极行手术切除。有资料显示，接受手术治疗的病人平均生存时间长于未接受手术治疗者[23]，尤其当甲状腺是唯一转移部位时，手术可改变部分病人的预后。甲状腺转移癌是恶性肿瘤的晚期表现，预后较差，对有弥漫性转移的病人应行全身综合治疗，包括内分泌治疗、放化疗等，但对于不能确定肿瘤来源或临床发现压迫气管、食管等的病人，虽有弥漫性转移也可以考虑手术治疗。
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　　（本文编辑 马伟平）
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