D-二聚体、白介素-6、肿瘤坏死因子-α与类风湿关节炎活动性关系分析

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　　[摘要] 目的 探讨类风湿关节炎（RA）患者外周血D-二聚体（D-D）、白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平变化与疾病活动度的相关性及D-D对RA发病过程的意义。 方法 选取潍坊市人民医院2017年8月～2018年12月门诊及住院197例RA患者，根据28个关节疾病活动度评分（DAS28）将患者分为低度活动组51例、中度活动组65例、高度活动组81例;同期选取健康体检者50例为对照组。观察各组外周血D-D、IL-6、TNF-α水平变化及与DAS28的相关性比较分析，同时分析与类风湿因子（RF）、C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）关联性。 结果 RA组与对照组比较D-D、IL-6、TNF-α均明显增高，差异有统计学意义（P<0.05）。中度活动组和重度活动组与对照组及低度活动组比较D-D均增高（P<0.05）。RA组D-D、IL-6分别与RF、ESR、CRP、DAS28呈正相关关系（P<0.05），TNF-α与RF、DAS28呈正相关关系（P<0.05）。 结论 RA组D-D、IL-6、TNF-α与DAS28呈正相关性，所以D-D可作为RA患者病情活动性的评估指标之一，提示RA患者疾病发展过程中体内有高凝-纤溶系统异常活动，故抗凝治疗可作为RA治疗的依据。
　　[关键词] 类风湿关节炎;D-二聚体;白介素-6;肿瘤坏死因子-α
　　[中图分类号] R593.22           [文献标识码] A          [文章編号] 1673-9701（2020）04-0001-04
　　Analysis of activity relationship between D-dimer， interleukin-6， tumor necrosis factor-α and rheumatoid arthritis
　　REN Tong1   ZHU Yun2   SANG Yuting1   XU Lei1
　　1.School of Clinical Medicine， Weifang Medical University， Weifang   261000， China; 2.Department of Rheumatology and Immunology， Weifang People's Hospital， Weifang   261000， China
　　[Abstract] Objective To investigate the correlation between changes of D-dimer （D-D）， interleukin-6 （IL-6） and tumor necrosis factor-α （TNF-α） levels in peripheral blood of patients and disease activity of rheumatoid arthritis （RA） and the significance of D-D on the pathogenesis of RA. Methods A total of 197 RA patients in Weifang People's Hospital from August 2017 to December 2018 were enrolled. According to 28 joint disease activity scores （DAS28）， the patients were divided into low activity group （51 cases）， moderate activity group （65 cases） and high-activity group （81 cases）. In the same period， 50 healthy subjects were selected as the control group. The correlation between the changes of D-D， IL-6 and TNF-α levels in peripheral blood and DAS28 in each group was observed， and the correlation of rheumatoid factor （RF）， C-reactive protein （CRP） and erythrocyte sedimentation rate （ESR） was analyzed. Results D-D， IL-6 and TNF-α were significantly increased in the RA group compared with those of the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. The D-D of the moderate activity group and the high activity group was higher than that of the control group and the low activity group（P<0.05）. There were positive correlations of D-D and IL-6 and RF， ESR， CRP and DAS28 （P<0.05）. TNF-α was positively correlated with RF and DAS28（P<0.05）. Conclusion D-D， IL-6 and TNF-α in RA group are positively correlated with DAS28， so D-D can be used as one of the evaluation indexes of RA patients' disease activity. It is suggested that patients with RA have abnormal activity of hypercoagulant-fibrinolytic system during the development of the disease， so anticoagulant therapy can be used as the basis for RA treatment. 　　[Key words] Rheumatoid arthritis; D-dimer; Interleukin-6; Tumor necrosis factor-α
　　类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是机体免疫系统对自身成分的免疫耐受被打破，从而攻击自身的器官、组织或细胞，引起损伤而诱发的非器官特异性自身免疫疾病，主要的病理改变是滑膜炎和血管炎。RA的病因及发病機制迄今为止尚未明确。目前大部分研究认为自身免疫和非特异性炎症是导致RA关节畸形的重要因素。RA患者可出现高凝、血栓前状态及炎症反应引起关节内、外血管病变[1]。而体内的高凝及血栓前状态是通过上调炎症因子或内皮细胞活化来实现的[2]。大量文献描述炎症因子中白介素-6和肿瘤坏死因子-α对类风湿关节炎发病机制起最为重要作用。故本文探讨活动性RA 患者外周血中D-二聚体及白介素-6、肿瘤坏死因子-α水平变化对RA活动性的价值。
　　1 对象与方法
　　1.1 研究对象
　　选取2017年8月～2018年12月就诊潍坊市人民医院风湿科门诊及住院RA患者共197例，其中男50例，女147例，年龄15～79岁，平均（51.54±13.68）岁，设为RA组。同期选取健康体检者50例作为对照组，其中男16例，女34例，年龄 15～78岁，平均（51.08±14.31）岁。RA患者符合2010年美国风湿病学会/欧洲抗风湿联盟（ACR/EULAR）提出的RA分类标准[3-4]。均排除其他结缔组织病、血栓性及心脑血管病。近期无使用抗凝溶栓类药物及手术外伤史者。RA患者按照欧洲抗风湿联盟推荐（EULAR）的疾病活动性评分 （disease activity score in 28 joints，DAS28）分组，分成3个亚组[5]：低度活动组（2.6～≤3.2分）51例、中度活动组（3.2～≤5.1分）65例、高度活动组（>5.1分）81例，各组年龄、性别比较差异无统计学意义（P>0.05）。
　　1.2 方法
　　采集所有受试者清晨空腹外周静脉血，血浆D-二聚体（D-D）采用免疫比浊法（日本积水CP3000血凝仪）检测。血清白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）采用酶联免疫吸附、微球和流式细胞分析于一体的AimPlex多因子检测方法（ACEA Novo Cyte）检测。类风湿因子（RF）和C反应蛋白（CRP）采用免疫比浊法（美国贝克曼库尔特公司 IMMAGE 800特定蛋白分析仪）检测。红细胞沉降率（ESR）采用魏氏法（VITAL MONITOR 100）测定。
　　1.3 观察指标
　　（1）RA组与对照组D-D、IL-6、TNF-α水平变化情况比较。（2）低度活动组、中度活动组、高度活动组与对照组及各活动组间D-D、IL-6、TNF-α水平变化情况比较。（3）观察RA组D-D与IL-6、TNF-α、RF、ESR、CRP、DAS28各指标之间的相关性及IL-6、TNF-α与D-D、RF、ESR 、CRP、DAS28各指标之间的相关性。
　　1.4 统计学分析
　　采用统计学软件 SPSS 21.0进行数据处理，数据呈非正态分布，计量资料用中位数（四分位数）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验，多组间比较采用Kruskal-Wallis  H检验，相关性分析采用Spearman相关性分析，P<0.05 为差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 RA组与对照组D-D、IL-6、TNF-α检测指标比较
　　RA组D-D、IL-6、TNF-α检测指标均明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。
　　2.2 各RA病情活动组与对照组D-D、IL-6、TNF-α检测指标比较
　　RA组中度活动组和重度活动组中D-D水平明显高于对照组及低度活动组（P<0.05）。RA组各病情活动组中IL-6均高于对照组（P<0.05）。且高度活动组>中度活动组>低度活动组（P<0.05）。RA组各病情活动组中TNF-α水平均高于对照组（P<0.05），见表2。
　　2.3 RA组D-D、IL-6、TNF-α和其他指标之间的相关性分析
　　RA组中，D-D与IL-6、RF、ESR、CRP、DAS28均呈正相关关系（r=0.490，0.285，0.646，0.648，0.685，P<0.05）。
　　RA组中，IL-6与D-D、RF、ESR、CRP、DAS28均呈正相关关系（r=0.490，0.398，0.443，0.514，0.556，P<0.05）。
　　TNF-α与RF、DAS28均呈正相关关系（r=0.378， 0.208，P<0.05），但与D-D、ESR 、CRP无相关性，见表3。
　　3 讨论
　　类风湿关节炎（RA）是一种以侵蚀性关节炎为主要表现的慢性、进展性、多系统性自身免疫性疾病，若不及时干预，可引起关节变形，致畸、致残。临床工作中发现活动期RA患者D-二聚体升高与疾病活动程度呈正相关，治疗D-二聚体降低是RA患者疼痛缓解的重要指标。目前对D-二聚体所致活动性RA病情变化机制研究甚少，为此我们研究D-二聚体在RA的致病机制。D-二聚体是交联纤维蛋白经纤溶酶水解所产生的一种特异性降解产物，为纤维蛋白降解产物中的最小片段。D-二聚体升高往往反映了体内高凝状态和纤溶系统激活或亢进。临床上如果存在血管内活化血栓形成及纤维溶解活动，均可导致D-二聚体水平升高[6]。近几年有研究发现，RA患者外周血 D-二聚体水平明显升高，且D-二聚体可作为病情活动的敏感指标[7]。本文研究结果发现，RA组与对照组比较D-二聚体水平明显增高（P<0.05）。经DAS28分组后，中度活动组和重度活动组与对照组及低度活动组比较D-二聚体水平明显增高（P<0.05），且与常用的评价病情活动性指标如RF、ESR、CRP、DAS28均呈显著正相关关系（P<0.05），提示D-二聚体在一定程度上可以预示RA患者的病情严重程度，并可以作为治疗效果评价的指标，这与夏婷、赵金霞等的研究结果相符合[8-9]，可能存在的机制是一方面RA患者体内产生免疫复合物越多以及纤溶系统异常越明显，纤维蛋白原沉积和微血栓形成就越多，反应高凝和纤溶活动的D-二聚体的水平就越高，另一方面炎症因子上调，自身血管内皮细胞活化，免疫复合物沉积，也可引起D-二聚体的升高。Afeltra等[10]研究认为，高凝状态、早期动脉硬化及血管炎是发生血栓的高危因素，所以具备上述危险因素的患者应该定期监测D-二聚体的水平。 　　近几年大量文献证明静脉血栓形成与炎症状态之间的关系密切。凝血系统和免疫系统有共同的进化起源[11]，二者形成过程相互关联，多个信号分子可共同影响这两大系统[12]。滑膜室中的炎性环境多是由于复杂的细胞因子及趋化因子网络调节导致[13]。炎症细胞因子是引起RA关节损伤和滑膜炎症的重要炎症介质[14]。其中IL-6在可溶性 IL-6 受体存在下能促进血管内皮生長因子的产生，而血管内皮生长因子可促进内皮细胞的增殖与迁移，从而改变血管通透性以此介导炎症反应，这与 RA 血管翳的形成密切相关[15]。TNF-α的作用包括激活内皮细胞和破骨细胞、趋化并活化白细胞等，导致炎症反应持续发生、骨与软骨渐进性破坏[16-17]。本研究发现，RA组与对照组比较IL-6水平明显增高（P<0.01）。RA组IL-6与D-D、RF、ESR、CRP、DAS28均呈正相关关系（P<0.05）。向惠、Brahe CH等[18-19]也研究发现IL-6与RF、CRP、DAS28也呈相关性。另外RA组与对照组比较TNF-α水平明显增高（P<0.01）。TNF-α与RF、DAS28均呈正相关关系（P<0.05）。朱玉清等[20]研究发现同样的结果。同时IL-6受体拮抗剂及TNF-α拮抗剂在临床也已经普遍使用[21-22]。IL-6与D-D存在相关性，提示IL-6升高可导致血管内皮损伤，血管通透性改变，形成血栓前状态或高凝状态，而TNF-α与D-D、ESR、CRP无相关性，与李素芳、赛青研究结果相似[23-24]，可能是由于真实世界中影响因素复杂因素太多及数据偏倚造成[13]。临床上也常发现应用抗TNF-α拮抗剂治疗后，患者血清TNF-α较治疗前升高或持平，故目前TNF-α暂不作为评估疾病活动，有待我们进一步进行大样本、前瞻性研究来证实。
　　综上所述，RA发病过程是关节滑膜中浸润大量淋巴细胞产生并激活一系列的炎性细胞因子，可致血管内皮损伤，管腔狭窄或堵塞，促进微血栓的形成，进一步形成血管翳，对骨及软骨组织产生破坏，最终引起关节畸形。RA患者体内的血栓前状态可能与炎症因子的表达失衡有关。炎症因子中IL-6可以作为疾病活动性指标。D-二聚体可作为RA疾病活动性指标动态观察，其临床价值具有易得、可反复、低成本的优点，故动态监测D-二聚体对RA患者预后具有重要的临床意义，并有望成为新的治疗发展方向。
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　　（收稿日期：2019-09-30）
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