地黄饮子治疗暗痱证研究概况

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　　[摘要] 地黄饮子是治疗暗痱证的重要方剂，但历代医家对其具体组方多有歧义，病因病机也较为混乱，令人难以理解与把握。其中《圣济总录》卷五十一方为常用方，主治瘖痱证，现代医家常将其应用于中风后遗症的诊疗中。本文从组方意义、药理机制、现代临床应用叙述地黄饮子治疗暗痱证的研究概况，以期更好地服务于临床。
　　[关键词] 地黄饮子;组方意义;药理作用;临床应用
　　[中图分类号] R285.6          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2020）04-0189-04
　　Research status of Dihuang drink in treatment of Anfei syndrome
　　LIU Weiqun   WU Songying
　　The Second People's Hospital Affiliated to Fujian University of Traditional Chinese Medicine， Fuzhou   350003， China
　　[Abstract] Dihuang drink is an important prescription for the treatment of Anfei syndrome. However， generations of doctors have different opinions on its specific composition， and the etiology and pathogenesis are also confusing， making it difficult to understand and grasp. The fifty-first prescription of the "Shengji General Record" is a commonly used prescription mainly for the treatment of Anfei syndrome， which is often used by modern doctors in the diagnosis and treatment of stroke sequelae. This article describes the research status of Dihuang drink in the treatment of Anfei syndrome from the aspects of composition meaning， pharmacological mechanism and modern clinical application in order to better serve the clinic practice.
　　[Key words] Dihuang drink; Composition meaning; Pharmacological effect; Clinical application
　　暗痱證始载于《素问·脉解篇》，首称“瘖俳”，至《圣济总录》称“喑俳”，《黄帝素问宣明论方》称“喑痱”，其辨证要点为肾虚厥逆，语声不出，足废不用，足冷面赤，脉沉细弱。“喑”即舌强不能言语，“痱”是足废不能行走;究其病机为下元虚衰，虚阳上浮，痰浊上泛，舌窍堵塞失畅所致。下元虚衰，肾之气血阴阳不足，筋骨失养，痿软无力，故致足废不能行走;足少阴肾经循喉咙，挟舌本，肾虚则精气上承不利，加之痰浊上泛，堵塞窍道，见舌强不能语;虚阳浮越于上，见面赤;肾阳亏虚，不能温煦筋骨，故而足冷。治宜温养下元为主，摄纳浮阳，佐以开窍化痰，宣通心气，以地黄饮子为主方[1]。本文试从其组方意义及现代药理机制探讨其二者关系，以期为其临床应用提供理论依据。
　　1 地黄饮子组方意义
　　方中以熟地黄及山茱萸合用，补肾填精;苁蓉、巴戟天温壮肾阳，四者共为臣药，使“阴得阳生而泉源不竭，阳得阴助而生化无穷”。臣以辛热之附子、肉桂，温助下元，摄纳浮阳。石斛、麦冬、五味子滋阴敛液，使阴阳相合，以济于平，又可制桂、附之温燥;心火亢旺，肾水虚衰，水气上泛成痰，堵塞窍道，故用菖蒲、远志、茯苓交通心肾，开窍化痰，共为佐药。加少许薄荷疏郁而轻清上行，收其不尽之邪，使风无留着;生姜、大枣甘温和中，扶助正气以祛邪，和其营卫，为佐使药。诸药合用，补而不留邪，温而不燥热，共成滋肾阴，补肾阳，开窍化痰之功，使下元得以温养，浮阳得以摄纳，心肾交通，窍开痰化，喑痱自愈[2]。古方以地黄为主药，药不过煎，数滚即服，不计时候，取其轻清之气，升降通利，疏通经络，流走四肢百骸，以交阴阳，有别于汤剂水煎顿服之法，故名之曰“地黄饮子”。
　　2 地黄饮子治疗暗痱证的现代药理作用
　　熟地黄可增加c-fos、神经生长因子在海马区的表达;且有利于减少脑梗死面积，加快缺血后脑神经的恢复;同时能提高阈下剂量戊巴比妥钠的镇静催眠作用[3-4]。山茱萸多糖可清除自由基，降低神经胶质细胞损害，从而促进缺血缺氧的脑组织恢复[5]。巴戟天有效成分能通过减轻脑水肿和改善脑代谢，减少脑组织缺血、缺氧损伤[6];其水提取物通过影响神经营养因子通路，调节突触可塑性，具有良好抗抑郁作用[7]。肉苁蓉可增加海马区环磷腺苷效应元件结合蛋白（CREB）表达水平，促进认知功能恢复，提高学习记忆能力[8]。附子中含有的各类乌头碱成分具有抗炎、镇痛作用;同时有抗氧化、抗衰老作用，但需久煎以减少其乌头碱的毒性和副作用[9-10]。肉桂含有肉桂油、反式肉桂醛（TCA）等有效成分可减轻脑缺血再灌注损伤;E-肉桂醛、酚类化合物具备抗氧化、延缓衰老、改善认知等功能[11-12]。石斛同样具有显著抗氧化作用，有利于受损脑细胞恢复[13]。麦冬多糖在增强免疫、耐缺氧、抗血栓形成等方面有显著效果[14]。五味子可抑制脑缺血再灌注后继发的炎症反应，保护神经细胞损伤，在减少脑梗死方面起到积极作用[15]。石菖蒲对中枢神经系统具有镇静和兴奋双向作用，且在药理试验上被证实可更好地透过血脑屏障以增强药物镇静治疗效果，从而发挥抗惊厥作用;同时，它能激发中枢神经系统，缩短睡眠持续时间，相当于中医学醒脑开窍作用[16-17]。远志提取物被证实具有镇静、抗惊厥、促进睡眠作用;通过抗脑细胞氧化起到改善认知和提高学习能力[18]。茯苓、薄荷可通过清除氧自由基发挥抗氧化作用，且少量薄荷可以兴奋中枢神经系统，扩张毛细血管[19-20]。生姜提取物姜黄素具有良好的氧化应激作用[21];生姜粗多糖被证实对大鼠脑缺血再灌注损伤具有保护作用[22]。大枣含有的大枣多糖具有延缓衰老、抗氧化和提高免疫等多种功效[23]。纵观全方，地黄饮子组方各药在中枢镇静、抗惊厥、抗氧化及促进脑记忆学习、认知等功能发挥积极作用，使中风患者治疗广泛受益。 　　3 地黄饮子水煎剂的药理作用
　　3.1 抗氧化
　　王丽娜等[24]对急性脑缺血再灌注大鼠灌服地黄饮子3周后，其过氧化物歧化酶、血过氧化氢酶明显高于模型组和西药组，差异有统计学意义（P<0.05），提示地黄饮子可增加脑血流量和血清的抗氧化能力，促进脑神经及脑细胞恢复。闫妍等[25]实验研究发现地黄饮子以激活AD大鼠CREB/PGC-1α信号通路为基础，提高线粒体生物合成能力及呼吸链酶系活性，减轻线粒体功能损伤;增强抗氧化酶系活性，发挥抗氧化作用。宫健伟[26]动物实验发现，地黄饮子能减轻自由基损伤、提高脑组织抗氧化能力，起到抗脑缺血再灌注损伤的作用。地黄饮子水煎剂具备抗氧化作用，可更好地保护脑细胞，有利于脑神经恢复，促进患者言语和运动等功能恢复。
　　3.2 益智
　　周妍妍等[27]研究发现不同剂量的地黄饮子水煎剂可以增加APP/PS1双转基因痴呆模型小鼠穿越平台次数，提高小鼠血清中超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）含量，并降低丙二醛（MDA）含量，与西药对照组及模型组比較有统计学差异，表明地黄饮子可减轻脑组织神经元变性及脱失，提高抗氧化能力，从而发挥益智作用，可更好地防治老年性痴呆。孙伟楠[28]运用地黄饮子可以显著减少急性脑缺血大鼠学习记忆能力的错误次数、跳台实验潜伏期，与模型组相比有统计学差异（P<0.05），提示地黄饮子可以抑制脑组织的氧化应激反应，对脑组织具有保护作用。刘恒涛[29]指出地黄饮子可以降低Longa评分、Berderson评分和减少脑梗死面积，说明地黄饮子能修复脑缺血再灌注损伤，提高抗氧化能力，增强学习记忆能力。
　　3.3 改善骨代谢
　　颜春鲁等[30]动物实验发现，不同剂量的地黄饮子均能升高去势大鼠股骨部位骨密度（BMD）、血清骨钙素（BGP）、血清钙（Ca）、最大载荷、定伸长-位移水平，且随着剂量增加其指标升高更为明显，以高剂量组增强骨密度，改变骨病理形态最为显著，表明地黄饮子能增加绝经后骨质疏松大鼠的骨密度、骨强度、促骨形成，可有效防治绝经后骨代谢异常。同时进一步探讨其作用机制可能是通过改善骨组织中生物力学参数和调控OPG/RANKL/RANK信号通路[31]。
　　目前对于地黄饮子影响中风后骨代谢药理作用研究较少，但我们从中可得知地黄饮子能有效预防和治疗骨代谢异常，提高骨密度，促骨形成。这与传统医学“肾主骨生髓”，地黄饮子通过温养下元、填精益髓、强壮筋骨，使足痱证得以缓解有相通之处。
　　4 地黄饮子治疗中风后遗症的临床应用
　　4.1 卒中后失语
　　陈玥[32]选取70例中风后失语阴虚证患者，随机分成对照组与观察组各35例，对照组予西药治疗，观察组在其基础上加用地黄饮子加减治疗，结果显示观察组患者听理解、言语表达、书写等方面显著优于对照组患者，且差异具有统计学意义，说明在中风后失语阴虚证患者中运用地黄饮子加减治疗可取得满意疗效，且不良反应小，值得临床推广应用。俞云姣等[33]临床试验研究发现地黄饮子联合针灸治疗脑梗死偏瘫失语能有效改善患者临床症状，降低神经功能缺损评分（NIHSS），且临床疗效优于常规内科、康复治疗，表明地黄饮子联合针灸治疗有利于卒中后偏瘫、失语功能恢复，提高日常生活能力，改善生存质量。
　　4.2 卒中后运动功能障碍
　　张艳龙[34]将60例老年脑梗死恢复期患者分为治疗组、对照组各30例，对照组以吡拉西坦片等西药治疗，治疗组在其基础上加予地黄饮子加减治疗，发现治疗组临床疗效、治疗前后NIHSS评分及肢体运动功能情况较对照组明显改善，提示在常规西药基础上联合地黄饮子加减治疗可取得更确切的疗效，值得临床推广。范文海等[35]在常规西药上结合地黄饮子治疗脑卒中恢复期（肝肾亏虚证）患者，其临床疗效、神经功能缺损程度、生活能力均较单纯西药组更佳，提示地黄饮子有利于脑卒中恢复期患者运动功能恢复，提高日常生活质量。唐林[36]运用地黄饮子治疗脑卒中恢复期（暗痱证）患者，有效提高FMA及Frenchay评分，提示地黄饮子有效治疗暗痱证，可减轻神经功能缺损，促进患者运动和言语功能的恢复。潘伟[37]在对照组基础上应用地黄饮子治疗中风后遗症患者，其总有效率为96%高于对照组64%，提示在脑卒中后遗症中根据病因病机辨证应用地黄饮子可获得满意疗效。
　　4.3 卒中后认知功能障碍
　　朱明群[38]在对照组基础上联合地黄饮子加减方治疗中风痴呆患者，结果显示其临床治疗总有效率93.55%明显优于对照组77.42%，表明地黄饮子加减方可以改善认知功能，有效缓解临床症状。高永涛[39]选取116例中风后痴呆肾虚痰瘀证患者，对照组以茴拉西坦治疗，治疗组在此基础上加予地黄饮子治疗，观察及评测临床症状、改良长谷川痴呆量表（HDS-R）、简易智力状态检查量表（MMSE）、AD评定量表（ADAS）、不良反应以评估疗效，结果显示治疗组显效率及总有效率均明显高于对照组，且不良反应低于对照组，差异均有统计学意义，表明地黄饮子联合茴拉西坦治疗中风后痴呆（肾虚痰瘀证），疗效确切，无严重不良反应，值得推广。季晓东[40]在血管性痴呆患者中运用地黄饮子联合西药治疗，发现其智能及日常生活能力较单纯西药组提高幅度更明显，其疗效总有效率75.0%，显著高于西药组52.6%，说明地黄饮子加减治疗可有效治疗血管性痴呆，改善患者认知功能。李雪瑞等[41]也指出地黄饮子能更好地提高HDS-R积分，表明在西药基础上加用地黄饮子可更有效改善脑梗死后血管性痴呆患者认知功能障碍及提高日常生活能力。
　　5 结语
　　暗痱之证，因下元虚衰，筋骨失养，肺肾阴虚，舌本不荣所致语声不出，足废不用，治以温补下元，润肺通心，以地黄饮子为主方;现代医家根据暗痱证之病因病机将地黄饮子广泛应用于中风后遗症治疗中，取得令人满意疗效。从组方意义来看，方中熟地黄、山茱萸、肉苁蓉滋肾阴，配合附子、肉桂、巴戟天温肾阳，使阴阳调和，下元得补，则筋骨得养而步履复常;菖蒲、远志等诸药开心窍、通舌本而发声;纵观全方，滋补肾阴，温补肾阳，开窍化痰之功具备，则暗痱自愈。现代药理机制也表明地黄饮子能够通过抑制脑组织内的氧化应激反应，具有抗氧化作用;对神经细胞具有保护作用，修复受损神经，促进言语、运动、认知功能恢复;同时影响骨代谢，提高骨密度，促骨形成;这些药理研究与该方主治“语声不出，足废不用”有相通之处。在临床实际应用中，地黄饮子可以促进脑卒中患者言语功能、运动功能恢复，且在阴虚患者中效果更为显著;同时有效改善脑梗死血管性痴呆患者认知功能，提高日常生活质量。 　　但是由于地黄饮子组方复杂，其有效药理机制研究尚缺乏，临床疗效评价标准欠缺统一，主观性指标评价较多，故还需我们进一步研究，探明药物干预机制，以期更好地将其应用于临床。
　　
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　　（收稿日期：2019-08-20）
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