GnRH-a联合曼月乐治疗子宫腺肌病用药方案优化探讨

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　　[摘要] 目的 比较四针GnRH-a联合曼月乐与六针GnRH-a联合曼月乐治疗子宫腺肌病的临床效果，探讨最优化用药方案。 方法 回顾性分析 2014年1月～2017年12月我院收治的子宫腺肌病患者80例，据患者意愿按治疗方法不同，将其分为研究组（40例）和对照组（40例），研究组采用四针GnRH-a联合曼月乐（40例）;对照组采用六针GnRH-a联合曼月乐治疗（40例），观察患者治疗后月经量、痛经程度、子宫体积、CA125水平的变化及不良反应情况。 结果 研究组治疗后患者在月经量、痛经程度、子宫体积、CA125水平等方面改善程度与对照组相似，差异无统计学意义（P>0.05）。研究组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 四针GnRH-a改善子宫腺肌病临床症状、缩小子宫体积，继予曼月乐治疗，达到长期管理的效果，值得临床推广。
　　[关键词] GnRH-a;曼月乐;子宫腺肌病
　　[中图分类号] R711.71          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2020）02-0063-04
　　Optimization of GnRH-a and Mirena in the treatment of adenomyosis
　　CAI Haoran   LU Shaohong   YANG Jinqiong
　　Department of Gynecology， Guangdong Gaozhou People's Hospital， Gaozhou   525200， China
　　[Abstract] Objective To compare the clinical effect of four-needle GnRH-a combined with Mirena and six-needle GnRH-a combined with Mirena in the treatment of adenomyosis， and to explore the optimal drug regimen. Methods 80 patients with adenomyosis in our hospital from January 2014 to December 2017 were retrospectively analyzed. According to the patient's wishes and different treatment methods， they were divided into study group（40 cases） and control group（40 cases）. The study group used four-needle GnRH-a combined with Mirena（40 cases）. The control group used six-needle GnRH-a combined with Mirena（40 cases）. The changes of menstruation amount， dysmenorrhea， uterine volume， and CA125 level and adverse reactions after treatment were observed. Results After treatment， the improvement of menstrual volume， dysmenorrhea， uterine volume and CA125 level in the study group was similar to that in the control group， and the difference was not statistically significant（P>0.05）. The incidence of adverse reactions in the study group was lower than that in the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion Four-needle GnRH-a can improve the clinical symptoms of adenomyosis and reduce the volume of uterus. The following treatment of Mirena can achieve long-term management effect. It is worthy of clinical promotion.
　　[Key words] GnRH-a; Mirena; Adenomyosis
　　子宮腺肌病是育龄期女性的高发病，子宫腺肌病的保守性治疗也是临床研究的难点。近10年来，随着研究的深入，对子宫腺肌病的发生发展及诊治有了新的认识，治疗理念也发生了很大的变化[1-2]，在遵循28字方针：“减灭和去除病灶，缓解和消除疼痛，改善和促进生育，减少和避免复发”的基础上，更加强调保留生育力，注重保护器官的功能和疾病的长期管理，改善患者的生命质量成为治疗的核心内容[3-4]。
　　子宫腺肌病保守性治疗主要包括药物治疗及保守性手术治疗。保守性治疗的药物较多，通过长期临床实践证实，目前效果确切的药物为GnRH-a及曼月乐。本文选取高州市人民医院2014年1月～2017年12月行保守性治疗的子宫腺肌病80例患者作为研究对象，对比不同疗程GnRH-a联合曼月乐治疗子宫腺肌病的临床效果，从而优化用药方案。 　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料
　　选择2014年1月～2017年12月在高州市人民医院妇科诊治的子宫腺肌病患者80例。根据患者意愿按用药方案不同将其分为两组，研究组（40例）与对照组（40例）。其中研究组予四针GnRH-a联合曼月乐治疗;患者年龄28～47岁，平均（35.35±3.51）岁，平均孕产次数3.20次，病程3～56个月，平均（30.12±4.31）个月。对照组予六针GnRH-a联合曼月乐治疗;患者年龄25～48岁，平均（36.13±3.20）岁，平均孕产次数2.90次，病程6～58个月，平均（34.21±4.72）个月。本研究通过医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。两组患者一般资料对比差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
　　1.2 纳入及排除标准
　　纳入标准：①痛经并月经量过多;②妇检：子宫增大，质地硬;③阴道彩超或盆腔MRI检查提示子宫前壁和（或）后壁的腺肌病，肌层弥漫性或局灶明显增厚[5，6];④选择药物治疗。排除标准：①要求手术治疗;②合并患有其他妇科疾病，子宫内膜癌、宫颈癌等恶性病变;③伴有血液系统疾病，有血栓史和内分泌免疫系统疾病等;④肝肾功能异常。
　　1.3 治疗方法
　　研究组：四针GnRH-a联合曼月乐治疗。月经周期第1～5天开始肌注醋酸戈舍瑞林缓释植入剂（3.6 mg/支，阿斯利康制药有限公司生产，国药准字J20140126），一次1支，间隔28 d注射1次，应用第4针后28 d宫腔放置曼月乐环（拜耳医药保健有限公司广州分公司生产）。
　　对照组：月经周期第1～5天开始肌注醋酸戈舍瑞林缓释植入剂，一次1支，间隔28 d注射1次，应用第6针后28 d宫腔放置曼月乐环。
　　1.4 观察指标及评定标准
　　（1）月经过多严重程度评定  本研究以每天使用月经垫数量（片）来评价月经量的多少，≥5片/d为月经过多;轻度5～6片/d，中度7～9片/d，重度≥10片/d。（2）痛经程度评分方法[7]  采用视觉模拟评分（VAS）法对患者痛经的严重程度进行术前及术后探讨评分。将无疼痛到剧痛分为10级，无痛为0，剧痛为10。采用统一的VAS评分卡由患者指明疼痛的严重程度。（3）妇科检查结合经阴道彩超检查了解子宫体积变化  子宫体积大小：按椭圆形公式计算（子宫体积=0.5222×长径×宽径×前后径）;正常子宫大小：长7～8 cm，宽4～5 cm，厚2～3 cm。（4）血清CA125测定方法  患者治疗前后取静脉血，血清分离后置-80℃冰箱集中待测，CA125试剂盒购自雅培贸易（上海）有限公司，采用Chemiflex，即化学发光微粒子免疫检测法（CMIA）与灵活的检测模式结合，操作均按说明书，批内和批间变异系数符合要求，本研究血清CA125>35 kU/L认定为异常[8]。（5）不良反应  ①不规则阴道流血：点滴状出血;②潮热、烦躁、阴道干燥、性欲下降、骨痛等更年期症状。（6）随访方法  所有患者均在使用GnRH-a四针后1、2、3、6、12个月在妇科专科门诊随诊，随访内容：常规妇科检查、月经量评价、痛经程度评价、CA125测定及经阴道彩超检查了解子宫体积变化，盆腔MRI 6个月1次。
　　1.5 统计学方法
　　采用 SPSS21.0软件進行数据统计，其中计量资料用（x±s）表示，采用t检验，计数资料用（%）表示，采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 研究组应用GnRH-a四针与对照组应用GnRH-a六针治疗后月经量、痛经评分、子宫体积及血清CA125变化情况比较
　　两组患者经GnRH-a治疗后，月经量均减少，痛经评分降低，子宫体积缩小，血清CA125水平有所下降，但对照组四针GnRH-a治疗基础上再应用2针后，月经量减少、痛经缓解程度、子宫体积缩小及CA125水平下降程度均不明显，与研究组四针GnRH-a治疗效果相似，差异无统计学意义（P>0.05）（表1）。
　　表1   两组治疗后各项指标比较（x±s，%）
　　2.2 研究组四针GnRH-a联合曼月乐法治疗与对照组六针GnRH-a联合曼月乐法治疗不良反应比较
　　对照组在使用GnRH-a第5及第6针治疗过程中潮热、烦躁、阴道干燥、性欲下降、骨痛等方面较研究组明显，差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。
　　表2   两组治疗不良反应比较
　　2.3研究组与对照组在放置曼月乐环后6个月及12个月症状及子宫体积变化
　　两组患者在放置曼月乐环后6个月、12个月评估经量改变、痛经评分、子宫体积及CA125血清水平反而增加（或升高），但幅度均在2%内;研究组与对照组的变化相似，差异无统计学意义（P>0.05）。6个月异常子宫出血（表现为不规则的点滴出血）发生率较高， 12个月异常子宫出血的发生率较6个月有下降;但在同一时间段内两组的差异无统计学意义（P>0.05）。6个月曼月乐的移位率较12个月的移位率低，但在同一时间段内两组的差异无统计学意义（P>0.05）（表3、表4）。
　　2.4妊娠情况
　　其中1例患者注射四针GnRH-a后自行停止治疗，停药后约50 d自然妊娠，但孕7周时出现阴道流血，超声提示胚胎停止发育，子宫增大如治疗前，终止妊娠后再次予GnRH-a四针联合曼月乐治疗，效果良好。
　　3 讨论
　　子宫腺肌病又称内源性子宫内膜异位症，是子宫内膜腺体及间质侵入子宫肌层，伴随周围的肌层细胞肥大和增生。其特征是子宫肌层中出现了异位的内膜和腺体，异位内膜组织可在子宫肌层内弥漫性生长，亦可局限性增生形成团块。发病机制不明确，多种学说互为补充，是一种雌激素依赖性疾病[9]。子宫腺肌病多发生于30～50岁经产妇，近年来，该病的发病率明显上升且有年轻化的趋势，甚至有癌变的可能。子宫腺肌病以痛经、月经过多、不孕三大症状及子宫增大体征为主要临床表现，严重影响患者的健康及生活质量。 　　随着人们生活质量提高，子宫切除术已不再是子宫腺肌病患者的首选治疗方式，手术切除病灶、非手术病灶切除技术（高强度聚焦超声、子宫动脉栓塞、射频）以及药物治疗逐渐成为患者治疗的首选[10]。无论是手术病灶切除还是非手术病灶切除技术后，子宫腺肌病病灶均不可避免地残留，需要术后予药物治疗。药物治疗在控制症状及长期管理中显得尤为重要[11]。
　　GnRH-a作为一种促性腺激素的类似物，其主要通过与患者垂体内的GnRH-a受体结合，达到抑制垂体分泌促性腺激素的作用，继而抑制卵巢的发育、排卵过程，降低雌激素水平，从而抑制异位病灶继续生长和萎缩。GnRH-a是目前所有药物中能彻底降低雌激素水平的药物[12]，优势是起效快，治疗3个月内经量明显减少，痛经明显缓解，症状明显改善;但其作用持续时间短，主要副作用为低雌激素引起的围绝经期症状及骨质丢失，应用6个月以上，可致骨量丢失达4%～6%，长期使用GnRH-a，适宜反向添加治疗，以维持疗效并降低潜在的副作用;但是患者的依从性欠佳。停药2个月后症状復发及子宫体积增大迅速。LNG-IUSA直接向宫腔释放左炔诺孕酮20 μg/24 h，作用于子宫内膜使在位及异位内膜萎缩、退化，从而达到减少经量、减轻痛经的效果[13-15]。但其有效成分在子宫肌层的浓度较低，对于严重的子宫腺肌病，尤其是子宫体积较大者，单独使用的效果并不理想。且曼月乐目前市面上的规格单一，对于子宫增大如孕2个月以上（宫腔深>10 cm）患者不适合单独使用。GnRH-a及曼月乐单独使用的效果欠理想，两者结合却能获得理想的效果[16-18]。
　　本研究中显示，四针GnRH-a可以使子宫腺肌病患者临床症状明显改善，子宫体积缩小，继续使用GnRH-a对症状的改善及子宫体积的缩小效果不明显，而不良反应更加明显，患者获益不大。而GnRH-a联合曼月乐治疗，利用GnRH-a短时间内改善症状，缩小子宫体积，继而利用曼月乐持续释放孕激素长期维持假绝经疗法作用，长时间效果确切，在减少经量、改善痛经、缩小子宫体积及CA125水平下降方面均明显优于单纯应用曼月乐治疗，效果更确切，是值得推荐的治疗方案。
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　　（收稿日期：2019-08-26）
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