中医药治疗肺炎克雷伯杆菌全耐药重症肺炎

来源:用户上传      作者:王少博　张扬　扈晓宇

　　摘要：目前抗生素耐药问题已成为临床关注的热点，新的抗生素研发进入瓶颈阶段，中医药治疗抗生素耐药值得期待，扈晓宇教授单用中药治疗肺炎克雷伯杆菌全耐药重症肺炎验案一例，从中医药角度探讨细菌耐药机制，为临床治疗提供新思路。
　　关键词：中医药;细菌耐药;重症肺炎;群体感应
　　中图分类号：R563.1 文献标志码：A 文章编号：1007-2349（2020）03-0021-04
　　微生物耐药已成为威胁全球公共健康的一个重要的原因。由于新的耐药机制的出现和常见传染病治疗效率的降低，导致微生物对标准治疗的反应失败，病程延长，医疗费用增加，死亡风险巨大。几乎所有微生物（如细菌、真菌、病毒和寄生虫）都出现了高水平的多重耐药（MDR），发病率和死亡率明显增加，因此被称为“超级病菌”，尽管MDR的发展是一种自然现象，但抗菌药物的不当使用，卫生条件不充分、食物处理不当、感染预防和控制措施欠佳促进MDR的出现和进一步蔓延[1]。
　　近年来尤其是产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）菌株的广泛流行使得临床抗感染治疗在抗菌药物选择方面越来越受限制，碳青霉烯类抗菌药物成为治疗这类多重耐药菌株感染的首选和最后一道防线。然而碳青霉烯类抗菌药物耐药菌株的出现尤其是产KPC（Klebsiella pneumoniae carbapenemase）型碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌株的广泛流行，使得碳青霉烯类抗菌药物的抗菌优势逐渐减弱甚至消失[2]。由于这类菌株几乎对所有β-内酰胺类抗菌药物以及多种非β-內酰胺类抗菌药物耐药，抗菌药物选择进一步受限，所幸的是这些耐药菌至少对一种氨基糖苷类抗菌药物敏感[3-4]。近一两年，多重耐药菌株（碳青霉烯类-氨基糖甙类同时耐药）的出现，加之ICU的储存库及放大作用使临床治疗更是雪上加霜[2，5]，临床医生亟待寻求新的治疗〗思路及方法。现将本院扈晓宇教授治疗肺炎克雷伯菌全耐药病例报道如下。
　　1 案例资料
　　患者邹某，中年男性，4月前酒后出现意识丧失，立即于当地医院行头颅CT检查示：硬膜下血肿，脑疝。遂于四川大学华西医院行“左侧颞顶额硬膜下血肿清除+去大骨瓣减压术+颅内压监测探头植入术”后转入ICU，胸部CT提示：双肺多发感染灶及少许纤维灶，双侧胸膜增厚，双侧胸膜腔及左侧叶间裂少量积液。诊断：“①左侧颞顶额硬膜下血肿②脑疝③双侧额叶、左侧顶颞枕叶大面积脑梗塞④重症肺炎⑤重度营养不良 低蛋白血症⑥脑萎缩 左额颞部硬膜下积液”予以左氧氟沙星及头孢哌酮钠他唑巴坦钠抗感染及退热对症处理后患者仍反复发热，体温波动于36.8℃～39℃，以夜间为重，偶有咳嗽咳痰，痰色白量多，质黏稠不易咯出，查体：中度昏迷，呼之不应，鼻饲管进食，双侧瞳孔不等大，左侧对光反射稍迟钝，右侧对光反射正常，肺部听诊：双肺呼吸音粗，双下肺闻及湿性啰音。运动系统：四肢肌力0级，四肢肌张力未见明显增高。感觉系统：躯体及四肢对外界刺激无反应。病理反射及脑膜刺激征阴性。余查体无阳性体征。辅助检查：查血白细胞：13.6×109/L，单核细胞：0.87×109/L，中性粒细胞：8.2×109/L，全血C反应蛋白：35.4 mg/L，降钙素原：13.08 ng/mL。痰细菌培养示：肺炎克雷伯杆菌全耐药。血培养无细菌及真菌生长。遂暂停抗生素，请求中医治疗。患者舌红，苔黄腻，脉洪数。
　　初诊2019-6-28处方：葛根45 g，葛花45 g，枳椇子30 g，丹参30 g，生大黄20 g，三七6 g，生晒参9 g，金银花50 g，忍冬藤45 g，红藤30 g，败酱草30 g，玄明粉10 g，生甘草30 g，生石膏60 g，知母30 g，竹叶30 g，麦冬30 g，昆布45 g，金礞石30 g，海浮石30 g，海蛤粉30 g，白矾15 g，郁金15 g，1天1剂，水煎服，更加麝香0.1 g/次，2次/天，牛黄0.1 g/次，2次/天，温开水化服。上诸药胃管灌服。
　　二诊2019-7-8：患者高热频率较前明显减少，对外界刺激可有轻度反应，守方继服。
　　三诊2019-7-16：患者体温降至36.5℃～37.2℃，复查胸部CT示：与旧片对比，双肺感染灶及纤维灶明显吸收，双侧胸膜腔及左侧叶间裂积液明显减少。查血：白细胞：8.6×109/L，单核细胞：0.87×109/L，中性粒细胞：4.5×109/L，全血C反应蛋白：10.3mg/L，降钙素原：0.13ng/mL。痰细菌培养仍存在肺炎克雷伯杆菌，但体温正常，对外界呼喊可睁眼，每遇家人哭泣常暗自泪目。目前患者已出院回家静养康复治疗。
　　图1 中药干预时间—体温变化曲线
　　2 诊疗思路
　　中医学中虽无重症肺炎具体病名，但可归于“风温肺热”范畴，其中的“风温”病名首次在《伤寒论》中提出，“太阳病，发热 而渴，无恶寒者，为温病。若发汗已，身灼热者，名日风温”。《外感温病篇》曰：“春月与冬月居多，或恶风，或不恶风，必身热、咳嗽、烦渴，此风温证之提纲也”。“肺热病”首见于《素问·刺热论》，“肺热病者，先淅然厥，起毫毛，恶风寒，舌上黄，身热，热争则喘咳，痛走胸膺背，不得太息，头痛不堪，汗出而寒”。风温肺热病为外感风邪致病，两者临床症状较为相似，故合称为“风温肺热病”[6]明清医家在前人的基础上明确了风温肺热病的病因病机、传变特点及辨证论治依据。如《三时伏气外感篇》曰：“风温外薄，肺胃内应，风温内袭，肺胃受病”。风温外邪伤及肺胃，入而化热。后世医家亦各有发挥，归纳出痰、热、毒、瘀、虚是其病理要点，气机升降失常是其主要病理机制[7]。邪实（痰热、痰浊）正虚（气阴两虚、肺脾气虚）贯穿于病程始终[8-9]。临床上重症肺炎常见痰热壅肺证、痰湿阻肺证、热陷心包证、邪陷正脱证4种证型，单存相兼并见[10]。陈佳杰等[11]在回顾分析中发现，风热犯肺主要以铜绿假单胞菌为主，痰热壅肺主要以鲍曼不动杆菌与铜绿假单胞菌为主，而热闭心包、瘀热蕴肺则以鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯氏菌为主，气阴两虚与邪陷正脱均以铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯氏菌为主。为临床结合痰培养结果，进行辨证有参考意义。临床应用中药治疗重症肺炎时，多数医家都是在西医基础治疗上联合中药治疗，但本病例为抗生素全耐药重症肺炎，西医治疗仅为对症治疗，在此情况下中药治疗成为首选。 　　扈師详细查阅患者病史及四诊合参，六经辨证为阳明经腑同病[12]八纲辨证为肺热络淤证，《伤寒论》云“阳明之为病，胃家实也”。《黄帝内经》曰“大肠小肠皆属于胃”“邪气盛则实”，肺与大肠相表里，燥屎积聚，腑气不通，肺气不宣，邪热难清。故治以白虎汤合大承气汤加减，清下同用，辅以行气化痰，祛瘀通滞，药以生石膏、知母、竹叶、麦冬急清肺热、益胃生津，金银花、忍冬藤、红藤、败酱草、玄明粉、生甘草清热解毒，葛根、葛花、枳椇子解酒醒脾，丹参、生大黄、三七、生晒参郁金理气血、通瘀滞，昆布、金礞石、海浮石、海蛤粉、白矾坠痰下气，麝香、牛黄醒神开窍。共奏清热化痰、升清降浊之功。扈晓宇教授临床处方以药势峻、药力猛为其鲜明的学术特点，独树一帜，屡起沉疴，现患者高热持续，病情危重，急予大方峻药，顿挫其势，效如桴鼓[13]。
　　3 讨论
　　在全球抗生素滥用及抗生素耐药问题日渐突出的大环境下，各国都在致力于发现及研制新的抗菌药物，中草药作为一种在中国及周边国家长期使用的治疗方案，引起广泛关注。一般来说，需要足够数量的细菌来入侵宿主防御导致疾病，因为单个细菌很容易被杀灭。当细菌密度达到一定阈值时，细菌会通过释放被称为自身诱导物的化学信号，促进细菌集落形成和运动，如产生毒素、形成生物膜、产生抗生素、生成孢子、产生荧光等，最佳地表达它们的毒力因子、保存能量和最大化它们的存活时间，从而损害宿主，这种机制称为群体感应（Quorum Sensing.QS），是一种细胞间信号传导和基因调控机制。因此，群体感应是抗菌治疗的一个极具吸引力的靶点[14]。所有细菌感染中80%与生物膜相关[15]。然而大多数生物膜抑制剂仍处于实验室研究阶段。尽管一些制药公司对开发这些药物感兴趣，但没有一个处于临床阶段。这可能是因为这是一个新兴且正在发展的生物学领域，而且这些抑制剂大多显示出“体外”功效，但尚未在动物模型中成功地进行“体内”测试。近年来研究发现中药可以作为一种群体感应抑制剂阻断该机制，从而发挥抗菌作用。生姜、虎杖、枇杷叶、大蒜、黄连、桃仁、大黄提取物被证实具有干预群体感应，抑制细菌生物膜形成作用[16-23]。姜黄提取物则发现不仅可抑制细菌生物膜的形成，还可消弱群体感应依赖性，与传统抗生素产生协同作用，从而增强细菌对抗生素的敏感性[24]。此例病例后复查痰涂片仍提示存在肺炎克雷伯杆菌，这又佐证了我们之前的推论，中药充当群体感应分子抑制剂降低了肺炎克雷伯菌毒力的表达，使其对机体的致病性明显下降，但不会抑制细菌的存活及生长周期，因此患者体温下降，神志较前稍好，病情有好转倾向。
　　临床上医家们无法将实验室验之有效的中药通过单纯的“药物堆积”来还原出接近于实验室数据的临床疗效，而本案例的大多数药物并没有得到实验室的阳性结果支持，因此，课题组推测中药达到抗菌效果还需要“宿主反应”的积极参与。即中药抗菌作用机制应包含两方面概念：群体感应+宿主反应。才能达到临床抗菌作用。是否存在一个尚未发现的机制，即在机体受到细菌入侵后产生某种信号，与细菌群体感应抑制剂产生协同作用，抑制细菌生物膜的生成，从而降低细菌的毒力表达。这将是一种较传统抗生素温和的抑菌策略，值得进一步证实。
　　综上，中药可能作为一种群体感应抑制剂通过干预细菌的群体感应机制发挥抑菌作用，这有望成为解决临床抗生素耐药问题的新思路。然而，本例为临床个案报道，上述机制的进一步深化研究，还需要多中心、大样本、随机对照的动物实验、临床试验研究，探寻是否还存在其他作用机制用以解释中药与致病菌之间的关系，进而明确解决抗生素耐药问题的关键上游分子机制。
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　　（收稿日期：2019-11-28）
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