右美托咪定防治ICU患者谵妄的研究进展

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　　【摘要】 谵妄在重症监护室（ICU）中的发病率为11%～80%， 右美托咪定（DEX）是一种新型的高选择性α2肾上腺素（α2 A）受体激动剂， 近来研究提示， 右美托咪定可能在预防和治疗谵妄中发挥作用。综述右美托咪定在重症医学科谵妄预防和治疗中的作用， 阐述谵妄的流行病学、危险因素及评估方法、药理特点、预防和治疗谵妄的机制及其在重症患者谵妄预防和治疗中的应用， 为谵妄的预防和治疗提供新的线索。
　　【关键词】 右美托咪啶;谵妄;重症医学科
　　DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.27.089
　　Dexmedetomidine in the prevention and treatment of delirium in intensive care unit patients   QING Nan， LI Jing-wen， XIE Yong-le. Department of Intensive Care Unit， Tianshui First Hospital， Tianshui 741000， China
　　【Abstract】 Reported incidence of delirium ranges from 11%to 80%in the intensive care unit （ICU） settings. Dexmedetomidine （DEX） is a potent and highly selectiveα2 adrenergic（α2 A） receptor agonist and recent studies suggested that DEX may be of vital role in prevention and treatment of delirium. This article reviews the effect of dexmedetomidine on prevention and treatment of delirium in intensive care unit. This article describes the epidemiology， risk factors of delirium， assessment method， pharmacological characteristics， mechanism of prevention and treatment of delirium and its application in the prevention and treatment of delirium in severe patients， so as to provide new clues for the prevention and treatment of delirium.
　　【Key words】 Dexmedetomidine; Delirium; Intensive care unit
　　譫妄是ICU中常见的一种急性临床综合征， 增加对患者治疗难度以及致死风险， 不利于缩短机械通气时间， 会延长住院时间， 部分患者因此出现严重认知障碍， 从生理、心理以及经济方面都会产生严重负担， 不利于患者预后。目前， 谵妄的发病机制未完全明了， 也无肯定有效的防治措施。对于非ICU谵妄患者临床主要应用如抗精神病药物或者苯二氮类药物进行治疗， 但考虑到患者特殊情况， 上述药物可能延长机械通气时间， 甚至达不到预期抑制效果， 因此临床推广价值有限[1]。经过临床实践探索及相关文献数据支持， 本院尝试应用右美托咪定（dexmedetomidine， DEX）对ICU谵妄患者进行治疗， 在镇痛、镇静方面效果令人满意。现报告如下。
　　1 谵妄的流行病学、危险因素及评估方法
　　1. 1 流行病学 谵妄具有较高的发病率， 流行病学调查显示， 重症患者谵妄的发生率达11%～80%[2]， 外科手术后患者谵妄发生率达8%～78%， 老年住院患者谵妄发生率达14%～56%， 在ICU内有创通气的患者中谵妄的发病率高达60%～80%[3]， 但谵妄识别率仅为17%。对重症患者而言， 谵妄的出现意味着治疗难度上升， 预后质量下降， 甚至是致死的高危影响因素。已经有相关文献对此类患者进行追踪并提出谵妄患者死亡率高于非谵妄ICU患者20%～30%[4]。
　　1. 2 危险因素 临床中促发或影响谵妄的因素多种多样， 对谵妄的影响程度也各不相同。
　　1. 2. 1 患者因素 ①年龄：Pandharipande等[5]研究发现， 年龄偏高是出现谵妄的一个负面因素， 以65岁为分界线， 往后每增长1岁其出现谵妄的风险就增加2%;②基础疾病：患者的既往健康背景所决定， 如老年痴呆、酗酒、高血压、慢性肾病、肝病、谵妄病史、中风病史、神经系统疾病等， 这些因素是患者固有的， 有些无法干预， 有些即使能干预， 也无法在短期内彻底解除其影响。
　　1. 2. 2 急性疾病因素 是躯体、心理的急性疾病损伤及治疗干预措施造成的脑功能异常， 较为典型有的严重感染、代谢异常、机体水电解质失衡、营养不良、呼吸衰竭、肿瘤、严重创伤、体外循环、慢性阻塞性肺疾病、酸中毒、药物毒性作用。
　　1. 2. 3 促发因素 ①药物因素：某些药物即使应用正常剂量， 对ICU患者而言也存在引发谵妄风险， 当前可知会诱发谵妄风险药物包括抗组胺药、地西泮、类罂粟碱、抗胆碱能药、精神性药物、巴比妥类药物、免疫抑制剂、心血管药物、抗菌药物、消化系统药物、皮质激素类药物以及其他麻醉相关药物[6]。②操作因素。ICU各项侵袭操作会让患者出现负面情绪， 刺激产生谵妄。疼痛因素也是诱发ICU患者出现谵妄的独立高危因素， 疼痛程度越高患者发生谵妄的概率也越高[7]。③其他因素。ICU患者的正常睡眠受到严重影响， 存在明显紊乱， 睡眠障碍、昼夜节律紊乱都是诱发ICU谵妄的危险因素[8]。同时ICU患者对于疾病预后质量的担心、期盼， 对死亡的恐惧还有对医疗经济负担等因素， 对患者产生不良心理经历有直接影响[9]， 对谵妄的出现、恶化有直接刺激。 　　1. 3 评估方法 ICU谵妄因其发病隐匿且缺乏客观评价工具， 导致其发生率高且容易被忽视、漏诊， 需要给予足够的重视。目前ICU领域有效评估谵妄的工具有两种：ICU意识紊乱评估方法（the confusion assessment method for the ICU， CAM-ICU）和重症监护谵妄筛查检查表（theintensive care delirium screening checklist， ICDSC）[10]。
　　2 右美托咪定的药理特点
　　右美托咪定属于美托咪定右旋异构体， 是咪唑类衍生物， 对患者的镇静镇痛机制为激活蓝斑核α2肾上腺素（α2 adrenergic， α2 A）能受体和脊髓α2肾上腺素能受体。其与α2和α1受体的亲和力比率为1620∶1， 且其半衰期短（仅为2 h）。在联合阿片类药物时可明显减少其用量， 且无明显呼吸抑制[11]。蓝斑核是其产生抗焦虑镇静作用的关键部位， 与其他镇静剂的差别在于右美托咪定能产生可唤醒的镇静， 可遵嘱指令， 配合性更好。
　　右美托咪定作用时间较短， 大约在15 min便可发挥药效， 持续输注1 h后达到峰浓度。静脉注射用药方式下快速分布的半衰期约为6 min， 消除半衰期时间在2.0～2.5 h， 且有高蛋白结合率、大分布容积的特点。右美托咪定主要的代谢途径是嘧啶环上N直接产生葡糖苷化反应， 细胞色素P450酶系则直接影响氧化、还原。大部分经肝脏代谢处理， 因此肝功能异常患者消除率偏低， 变异度较高， 因此肝功能障碍患者应该适当减少右美托咪定应用剂量。肾功能障碍患者对于右美托咪定血浆蛋白结合率还有药代学参数并无显著变化， 但排出途径主要为尿液， 肾功能障碍患者长期接受药物输注而出现代谢物存储， 因此降低剂量也可达到临床效果。
　　3 右美托咪定防治谵妄的机制
　　右美托咪定是一种非阿片类、非苯二氮类新型、高选择性的α2受体激动剂， 研究发现[12]， 人体肾上腺素α2受体在大脑的蓝斑核部位分布最为丰富， 而脑干蓝斑核是大脑内负责调解睡眠与觉醒的关键部位， 右美托咪定防治谵妄的机制可能与γ-氨基丁酸激活受体减少有关。右美托咪定通过抑制脑干蓝斑核释放去甲肾上腺素， γ-氨基丁酸、组胺释放减少， 降低交感神经系统的活性， 发挥镇静和抗焦虑作用[13]， 且对呼吸无明显抑制等特点;其具有独特的“清醒镇静”， 类似于自然睡眠的非快速动眼相。同时右美托咪定通过激活脊髓α2肾上腺素能受体， 发挥镇痛作用而起到防治谵妄的作用。大部分患者在ICU期间会经历中至重度的疼痛， 疼痛作为能产生不良应激的躯体刺激因素， 是引起重症患者谵妄的重要原因[7]。阿片类镇痛药物是ICU最常用的镇痛药物， 同时也是导致谵妄发生的高风险因素， 因此减少该类药物的使用量对于谵妄的预防有积极意义。右美托咪定可与阿片类药物产生协同效果， 降低患者对于阿片类药物的需求与依赖[14]。临床实践已经确认了右美托咪定的镇痛效果， 且还能够控制机械通气治疗患者出现谵妄几率[15]。可知右美托咪定除了镇痛作用外还可以减少甚至避免阿片類药物的使用， 为预防、治疗谵妄提供了一条思路。
　　4 右美托咪定在ICU谵妄的防治应用
　　对ICU收治重症患者进行镇静、镇痛是基础治疗， 阿片类和苯二氮类是典型的镇痛镇静药物， 上述药物剂量、时间应用不当会延长机械通气时间还有ICU的住院时间， 增加谵妄出现风险[1]。右美托咪定药物在镇静、镇痛方面效果突出， 可以减少或避免使用阿片类和苯二氮类药物， 降低谵妄的发生率。
　　ICU内机械通气患者在气管插管期间由于气管插管的持续刺激、身体活动受限、内心恐惧等因素极易造成焦虑、躁动、呼吸和循环系统不稳定， 氧耗明显增加， 甚至意外脱管， 严重影响患者撤机后的恢复， 因此， 寻找一种良好的镇静、镇痛药物对机械通气患者十分重要。而右美托咪定镇静镇痛可减轻机械呼吸期间的血流动力学波动， 降低术后心房颤动、快速性心律失常、高血糖的发生率[16， 17];控制谵妄、躁动的发生几率对于缓解患者负面情绪有积极价值， 让患者在平稳的心态下接受、配合呼吸机治疗， 且能够随时被唤醒以遵循相关医护指示操作， 同时还可保障术后睡眠质量， 相对于其他镇静药物更具优越性。Riker等[18]学者进行的多中心随机对照研究， 其数据提示了ICU预期机械通气时间在24 h以上患者， 右美托咪定明显降低谵妄的发生率， 更易于撤机拔管。临床研究证实， 右美托咪定对应用机械通气的兴奋型谵妄患者可明显缩短谵妄持续时间[19]。对非心脏手术后的老年患者， 右美托咪定对谵妄的发生还有一定的预防作用[20]。对于心脏手术， 在一项单盲、前瞻性、随机对照实验中[21]， >60岁进行心脏手术的患者随机给予右美托咪定或异丙酚， 结果表明， 右美托咪定组谵妄发生率低于异丙酚组。因此认为右美托咪定能够使机械通气患者保持镇静效果， 安全有效抑制拔管期间的不良反应， 确保拔管前后呼吸和血流动力学的稳定， 缓解患者的焦虑和烦躁， 增加患者配合度， 以降低谵妄的发生率， 便于更加顺利的脱机拔管。气管拔管后给予右美托咪定序贯镇静， 不干扰血流动力学， 不存在严重的呼吸抑制， 让机体血氧饱和度处于合理范围， 但相对于气管拔管前， 药物剂量应该适当减少并密切观察。ICU内未行机械通气的患者， 也可使用右美托咪定， 发挥其镇静镇痛、抗焦虑等作用， 以减少谵妄的发生， 同时其可控性好、呼吸抑制轻、血流动力学稳定等优点已得到充分肯定。
　　5 安全性
　　右美托咪定应用于重症谵妄患者也有可能引发相关不良反应， 较为常见的为心动过缓和低血压。右美托咪定具备针对心血管系统的双相调节， 剂量较小时有可能诱发血管收缩， 血压短时间内升高， 从而反射性诱发心动减缓。而连续输注右美托咪定则有可能导致低血压， 这是因为该药物直接作用到心血管调节中枢并对交感神经有抑制效果， 兴奋迷走神经从而使得血管进入舒张状态。有研究表明， 右美托咪定的主要副作用（如心动过缓及低血压）与给药速度和负荷剂量相关[22]， 因此， 可通过改变给药方式减少副作用的发生。 　　6 小结
　　谵妄是一种急性大脑功能紊乱这一观点已经得到认可。右美托咪定作为一种新型高效的α2肾上腺素受体激动剂， 其具有镇静、镇痛， 抗焦虑、呼吸抑制轻、减少阿片类药物用量等优点， 可以有效预防并控制重症患者谵妄的发生， 但有研究发现， 右美托咪定虽能降低ICU谵妄的发生率， 却并不能减少患者住院天数、病死率及长期认知损害[23]， 所以仍需前瞻性实验研究为右美托咪定在临床的使用提供进一步的理论指导。
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　　[收稿日期：2020-04-23]
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