右美托咪定在神经外科的应用和研究进展

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　　摘要右美托咪定（DEX）作为一种具有镇静、镇痛以及抗交感活性的新型的高选择性、高特异性α2受体激动剂，具有镇静、镇痛和抗交感等作用，临床应用十分广泛。近年来，DEX在神经外科的应用和研究也越来越得到学界的关注。本文主要就DEX在神经外科的临床应用及研究新进展进行综述。
　　关键词 右美托咪定;神经外科;功能区手术;NICU
　　右美托咪定（DEX）是美托咪定的右旋对映异构体，属于咪唑类衍生物。DEX获批的临床适应证较为严格，目前在我国批准的适应证是全身麻醉手术患者插管和机械通气时的镇静;美国获批的是重症监护期间最初插管和机械通气时镇静，以及非插管患者在于术和其他操作前和术中的镇静。
　　经过近30年的临床实践和试验研究，DEX的药理特性及作用机制进一步明确，基于早期获批适应证之外的临床应用也有越来越多的拓展，现综述如下。
　　DEX的药效学
　　人体中的α2肾上腺素能受体分为3种亚型：α2A、α2B以及α2C[1]，在人体内广泛分布于神经系统、心血管系统等，并各自介导不同的牛理效应。DEX对α2受体的亲和力为可乐定的8倍，且对α2A及α2C更具有选择性[2]。人体中脑干的蓝斑是α2A分布最密集区。蓝斑的主要作用是负责调节觉醒与睡眠。DEX发挥镇静、催眠与抗焦虑作用主要是就是通过作用于脑干蓝斑核α2A外周的血管平滑肌是α2B主要分布的地方，大剂量的DEX作用于α2B可引起短暂的血压升高;另外脊髓中的α2B受体还与NO发挥镇痛作用相关。α2C亚型主要与多巴胺神经递质有关，激活可诱导体温降低及一系列行为反应。DEX所产生的药理效应是3种受体亚型相互作用的结果。DEX产生镇痛作用的机制比较复杂，包括抑制疼痛信号的传导、减少P物质和其他伤害性肽类的分泌。
　　DEX的药代动力学
　　临床中DEX的给药方式较多，由于口服生物利用度低，且首过消除作用显著，临床中首选给药力式是经静脉内泵注。DEX比较容易通过血一脑屏障和胎盘屏障，这主要是因为DEX在血浆中与蛋白结合率很高，94%的DEX可以与白蛋H以及α1一糖蛋白相结合[3]。肝脏是DEX在体内代谢的主要器官，当肝脏损伤时其DEX的清除率也会随之下降，因此对于肝功能异常患者应考虑酌情减量[4]。
　　DEX的神经保护作用
　　大量的体内外研究都表明DEX还具有神经保护作用，DEX发挥神经保护作用的主要机制可能有如下几种。
　　抑制交感活性、调节脑血流：在动物试验中研究发现[5]，DEX通过α2肾上腺素受体与大鼠颈上神经节上失活的钠通道及乙酰胆碱受体通道相结合而产生抑制作用，其中对乙酰胆碱受体通道的抑制作用更为敏感，并且这种抑制作用具有剂量依赖性;进一步研究发现育亨宾、酚妥拉明及阿托品不能阻断这一抑制作用，这可能就是DEX产牛中枢性抗交感活性作用的主要机制。另外，研究表明DEX能降低健康人群的脑血流（CBF）及脑代谢率（CMR）。
　　抑制儿茶酚胺的释放：已知儿茶酚胺和去甲肾上腺素的释放与缺氧性脑损伤有关。儿茶酚胺在神经组织缺血时会使神经元对谷氨酸的敏感性增加;去甲肾上腺素的代谢产物能促进氧化应激，这都加剧了对神经组织的损害。DEX可以通过降低交感神经系统活性，减少神经末梢儿茶酚胺类递质的释放，也可以直接作用于脑内单胺能神经元胞体和树突上α2受体，抑制儿茶酚胺类递质的分泌。
　　抑制神经炎性反应：当DEX激活中枢α2受体时，使得交感神经兴奋活性被抑制，从而下调促炎介质，抑制炎性反应。在中枢神经系统中，主要由小胶质细胞和星形胶质细胞参与免疫反应。DEX可以抑制这两种细胞参与炎症反应，进而降低一系列炎性因子水平[6]，如TNF-α、IL-1β、IL-6，从而达到神经保护的作用。
　　抗神经细胞凋亡：目前一些体内外研究发现DEX通过多种途径上调抗凋亡蛋白、下调促凋亡蛋白的表达，发挥脑保护作用。其中可能的途径包括：①通过抑制磷酸化磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶b（PIK3/Akt）通路抑制丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性，减少其他麻醉药导致的神经元凋亡[7]。②通过细胞外调节蛋白激酶ERK通路增加星形胶质细胞脑源性神经营养因子（BDNF）的分泌，可以对抗谷氨酸激动剂导致的神经元死亡[8]。③通过激活蛋白激酶Cα和环磷腺苷效应元件结合蛋白，促进胶质细胞源性神经营养因子（CDNF）的释放来保护中风后的神经元[9]。
　　抗氧化作用：大脑是人体所有器官中耗氧量最高的，但在中枢神经系统神经元中缺少对抗氧化应激的拮抗剂，因此神经元细胞很容易被释放的自由基损伤。研究发现DEX可通过减少氧自由基的生成，抑制脂质过氧化反应，上调内源性抗氧化物酶活性减轻海马CAI区的氧化应激损伤，促进神经功能障碍恢复[10]。
　　DEX在神经外科中的应用
　　在功能区手术中的应用：随着科学技术的进步，运动诱发电位、功能磁共振等新技术也逐渐应用到功能神经外科手术中，但研究表明在功能区手术中避免患者神经功能受损的有效办法，依旧是通过术中唤醒，对患者进行神经功能测试。开颅术中唤醒对麻醉提出了很高的要求，這种麻醉方法除了要使患者在开、关颅过程中得到充分的镇静、镇痛，还需要使患者能够清醒配合神经功能检查，并且在术中唤醒过程中患者不会发生呼吸抑制、误吸以及肢体和躯干不自主的活动[11]。尽管用于全身麻醉和镇静的药物多种多样，但适合用于术中唤醒期的药物很少。DEX具有剂量依赖性镇静、镇痛作用，引发并维持患者处于自然非动眼睡眠状态;医护人员可以通过言语刺激将患者唤醒并进行合作、交流，当刺激消失后患者很快又可以进入睡眠状态。因此DEX是理想的选择。众多研究均表明DEX完全满足术中神经电生理测试和唤醒状态下肿瘤切除所需的镇痛、镇静的要求。Ard等人发现，在17例行语言功能区术中唤醒过程中仅用DEXc[12]，整个唤醒过程平稳，患者仅出现轻微的呛咳。作者在术后在对患者和手术医生进行了随访调查，患者表示对麻醉很满意，手术医生则表示应用DEX的患者术中脑组织张力小，且唤醒过程中配合度更高。目前，大量的临床研究和应用证实DEX对于功能区手术是安全、有效的，促进了功能神经外科的开展和发展。 　　在开颅手术中的应用：在神经外科开颅手术中，各种刺激使交感神经兴奋起来，动脉压和脑血管也会相应出现各种反应，而脑血流的自主调节功能却受到抑制，当动脉压突然间增加术野可发生出血增多或者脑组织肿胀的情况;相反，脑血压急剧下降时则会出现脑缺血的情况。DEX持续输注可使皮质醇、催乳素和血糖水平显著降低，也可以降低围手术期血中肾上腺素、去甲肾上腺素的水平，从而保证血流动力学的稳定。大量动物试验均证实输注DEX可引起脑血流量（CBF）降低，但是不会引起脑氧代谢率（CMRO2）的变化。大量的临床研究表明，开颅手术围术期持续输注DEX可稳定患者围术期血流动力学，降低CMRO2，降低SIOO B、NSE、NO及TNF-α水平，提高SOD活性，从而发挥脑保护作用。在高血压脑出血开颅于术围手术期持续输注DEX 0.5μg/kg可以维持血流动力学的稳定，并且可以减少乌拉地尔、丙泊酚的用量[13]。另外任长和等人研究发现[14]，DEX还能够提高开颅手术患者术后MMSE评分，并随使用剂量的增加而增加。
　　在介入手术中的应用：随着近几年科学技术的进步，介入治疗作为一种侵袭性小、手术效果好的治疗手段越来越得到广泛的青睐。颅内动脉瘤是目前临床上一种常见的高致死率和高致残率的脑血管性疾病，随着介入材料及技术的不断进步，血管内介入栓塞术成了越来越多颅内动脉瘤的首选治疗方式。在颅内动脉瘤介入治疗手术过程中，稳定的血流动力学、充分的镇静镇痛以及可靠的制动是对麻醉的基本要求。麻醉苏醒期患者能够平稳过渡且能够在耐受气管插管的前提下，配合医护人员的神经查体，及时评估手术治疗效果。而整个手术期间患者的躁动、呛咳以及循环的剧烈波动，都有可能造成对于术结果影响巨大的恶性事件。研究发现[15]，颅内动脉瘤介入于术过程中DEX能够维持患者血流动力学的稳定，保证良好的脑组织灌注，并且镇静效果满意，减少了随着麻醉作用减弱出现的躁动及剧烈应激反应。另外，DEX还可以降低呼吸抑制和苏醒延迟的风险，提供良好的苏醒拔管条件，减少动脉瘤再次破裂的风险[16]，其机制可能是DEX抑制了气管拔管等强烈刺激引起的交感神经兴奋[17]。在缺血性脑卒中介人手术中，DEX同样可以发挥上述的类似作用。动物试验表明，对于缺血性脑损伤大鼠，DEX通过降低炎性因子水平[18]，干扰基因的表达而发挥脑保护作用[19]，显著改善大鼠神经功能缺失评分，减小大鼠脑梗死面积。但DEX对血管再通时间及效果的影响，仍需进一步探究。
　　在神经外科重症监护病房（NICU）的应用：在重症监护病房，镇痛镇静治疗早已经成为常规治疗的一个重要组成部分，ICU患者常常都经历着不同程度的疼痛、谵妄、躁动、觉醒等不适，这些不适是导致患者住ICU时间延长、病死率升高的重要原因，在NICU更是如此。目前多种镇痛镇静药物应用于NICU患者，但没有绝对的优势药物。尽管在2017年的一项多中心临床研究表明DEX对ICU患者死亡率及机械通气的时间无明显改善[20]，但有助于减少ICU患者及老年患者谵妄的发牛[21]，且与丙泊酚相比具有更好的人机同步性[22]。DEX能够缓解患者在呼吸机治疗期间的焦虑和烦躁，较舒适、安静地接受气管导管，并可随时被唤醒配合相应检查治疗。
　　脓毒血症在NICU也并不少见，且容易导致多器官功能障碍，心脏、肾脏、肝脏常常是重要的受累器官。动物试验表明，DEX能降低脓毒血症大鼠海马组织中TNF及IL-6水平，减轻脑组织炎性反应，其机制可能与下调Toll样受体-4mRNA表达有关[23]。大量的临床研究证明，DEX能够一定程度抑制脓毒症患者细胞因子和炎性因子的释放，对心、肝、脑、肺、肾等器官有一定的保护作用，但其具体机制及量效关系仍需进一步探究。
　　另外，DEX能在一定程度上预防术后患者寒战、烦躁、恶心、呕吐的发生，从而减少术后氧代谢的需要。在对NICU患者进行有创操作及检查时，如纤支镜和支气管导管检查治疗、胃肠道内镜检查治疗、气管切开等，小剂量DEX能够提高操作过程中患者的耐受程度，稳定循环，减少体动和呛咳的发生，且没有明显的呼吸抑制。
　　综上所述，DEX已广泛应用于临床，于神经外科患者有较大的益处，但DEX发挥临床作用的具体靶点、通路及量效关系并不十分明确，仍需进一步探究。另外，部分研究结论是基于动物试验的结果，需在临床研究中进一步证实。
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