辐照灭菌在医疗机构中药制剂中的应用现状与思考

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　　摘 要：目前辐照灭菌技术在医疗机构制剂中的应用越来广泛，但研究工作尚不充分，生产配制过程问题较多，本文总结了近年来辐照灭菌在中药中的研究情况，结合国家相关法规和技术要求，思考医疗机构制剂使用辐照灭菌技术的基本要求和需要关注的重点。
　　关键词：医疗机构制剂；辐照灭菌；中药制剂
　　中图分类号：R95 文献标识码：A 文章编号：1671-2064（2019）11-0191-02
　　0 引言
　　辐照灭菌法是近年来发展的一种新的消毒灭菌工艺，因其价廉、节能，速度快，时间短，穿透力强，操作简单，可在常温下消毒灭菌而较少破坏易挥发成分及热敏性物质等优势，在食品、医疗器械灭菌等领域得到了广泛运用。本文梳理了辐照灭菌在医疗机构制剂生产过程中发现的主要问题，并收集了一些辐照技术的研究应用情况，旨在指导医疗机构合理研究和使用辐照灭菌技术
　　1 辐照灭菌在医疗机构制剂中的应用现状
　　1.1 新制剂注册
　　近期我们在申报的医疗机构制剂品种中，频繁出现了使用60Co-辐照灭菌技术的情况。如药材直接粉碎入药制成散剂、胶囊剂等采用60Co-辐照对药粉或最终产品进行灭菌；未添加防腐剂的液体制剂，采用60Co-辐照对灌装后成品进行灭菌；部分药材粉碎入药的外应软膏剂，采用60Co-辐照对分装后成品进行灭菌。然而在工艺研究过程中，仅以灭菌效果为考察指标，没有对辐照剂量及辐照前后有效成分的变化情况及安全性、有效性等进行深入研究。
　　1.2 已批准制剂的工艺变更
　　在与制剂注册相关的核查工作中，我们也发现了一些问题：一些批准较早的制剂品种，原制剂工艺中并没有杀菌工序，随着制剂产品卫生学要求的提高，部分医疗机构配制场所的环境控制水平较低，为使最终产品符合卫生学检验要求，增加了辐照灭菌工序，未做相应的变更研究，也未查到相应记录。
　　1.3 日常配制生产
　　据目前了解到的情况，运用辐照技术的医疗机构均将该工序委托给专业辐照机构完成，受产品量小，品种较多的影响，很多医疗机构对辐照过程的监控较为缺乏，也较难收集到每批产品的辐照量等相关参数的执行情况。同时一些相关文献也指出照剂量超标、过量照射、重复照射等都是在实际运用中较常出现的问题。
　　2 辐照灭菌技术的研究和应用
　　2.1 辐照灭菌技术应用历史
　　辐照灭菌技术于1943年美国从事“射线对汉堡包处理”的研究开始，1970年开始由联合国粮农组织和国际原子能机构主持，世界卫生组织参加，制定了一系列国际合作研究，并在1980年得出结论：辐照食品的辐照剂量在10kGy以下时，不需要进行毒理学试验。
　　经历了多年的研究后，欧盟对辐照食品的态度仍相对谨慎：目前仅允许药草、香料和植物调味料等物质的辐照处理，同时要求对健康没有危害；不作为替代卫生措施的手段等。日本在1972年批准土豆辐照抑制发芽，此后多年一直没有批准其他食品的辐照处理。
　　我国1986年出台了《辐照食品卫生管理规定（暂行）》，1996年颁布《辐照食品卫生管理办法》，允许粮食、蔬菜、水果、肉及肉制品、干果、调味品等6大类食品的辐照处理并制定了相应剂量标准。2015年版《中国药典》收录了“辐照灭菌法”，医疗器械、容器、生产辅助用品及不受辐射破坏的原料药及成品可用该技术进行灭菌。
　　2.2 辐照技术在制药领域的研究情况
　　中药材多来源于农产品，微生物污染在所难免，60Co-辐照灭菌成本低，穿透力强，可直接对包装好的产品进行灭菌，故逐渐成为首选的灭菌方法。然而药品与食品不同，药品的质量侧重于其疗效而非营养物质，療效依赖于药品的物质基础，辐照灭菌对药物内在成分是否有影响，是否产生有毒物质等，均需经过科学的研究和深入的探讨方能确定，故我国药品监管部门对辐照灭菌技术的运用始终持谨慎态度。然而医疗机构制剂中能够详细研究辐照灭菌的情况较少，我们收集了一些辐照灭菌在药材、饮片和制剂领域的研究情况：
　　2.2.1 化学成分研究
　　部分药材、饮片或制剂产品，经一定剂量的60Co-辐照后，其化学成分变化不明显，如：对黄芩和南星饮片进行辐照，分别比较经过25kGy的辐照前后饮片有效成分黄芩苷和总黄酮的含量，二者所含有效成分均无显著变化[1]；小儿清肺丸在辐照剂量不超过6kGy时，葫芦素B、葫芦素E、白花前胡甲素、白花前胡乙素、白花前胡素E五个成分变化均不显著[2]。
　　但某些药物成分经60Co-辐照后是有明显变化的，如：经60Co-γ射线常规剂量辐照前后的大黄饮片，芦荟大黄素、大黄素、大黄酸、大黄酚、大黄素甲醚的含量都较原药材含量有所下降，其中以大黄素甲醚损失最大，而芦荟大黄素损失较少[3]；龙胆饮片经5、8、10kGy3种辐照剂量辐照前后，龙胆苦苷的含量均有明显变化[4]。
　　部分药物成分随受辐照剂量的增加，其变化程度也增加，如：但辐照剂量会对川贝药材某些组分的含量有不同程度的影响[5]；用60Co-γ射线照射丹参饮片，在辐照剂量不超过5kGy时，丹参素、原儿茶醛、迷迭香酸和丹酚酸B等组分含量无显著变化，辐照剂量为10kGy时，丹参素、原儿茶醛和迷迭香酸三种组分含量显著降低[6]。
　　2.2.2 生物活性研究
　　有的中药制剂或饮片经60Co-辐照，其生物活性不受影响，如：用5kGy的60Coγ-射线对活血通脉胶囊进行辐照灭菌试验，抗凝活性成分水蛭素含量在辐照前后无差异[7]。
　　有的药物，其生物活性受辐照剂量的影响较大，如：5kGy及以下剂量的γ射线辐照不影响枸杞多糖的免疫调节作用，而10kGy的辐照有一定影响[8]。
　　2.2.3 安全性研究
　　目前用于药品辐射辐照原不直接接触药品，因此不存在辐照的残留，不会产生感生放射性。 　　当剂量小于10kGy时辐照对大多数药材中有效成分的影响可以忽略不计，而药材中有效成分的辐解受含水量影响：含水量大时，有效成分辐解较严重，目前已鉴定的辐解产物并未发现对人体有毒。然而由于对辐解产物的研究涉及品种较少[9]，现有的绝大部分工作中没有对辐解产物的鑒定工作，对辐解产物的定量数据及安全性研究还有待进一步深入。
　　2.2.4 灭菌效果研究
　　影响辐照灭菌效果的因素主要有菌种、剂型、菌量、辐照剂量四个方面。含菌量越大，达到灭菌效果所需的辐照剂量越高；不同菌种，或同一菌株的不同发育阶段的抗辐射性也不同，因此在选择辐照剂量是不仅需要考虑药品初始染菌量，更应注意所需杀灭菌种的类别。一般做工艺研究确定辐照剂量时通常会选择抗辐射较强的短小芽孢杆菌作为电离辐射灭菌的指示菌，以保证辐照灭菌的质量[10]。不同药物剂型存在含水量、含氧量、介质、密度、微生物存活条件等因素差异，对所需的辐照剂量有明显的影响：相同辐照剂量下，灭菌效果以粉剂、散剂、原料药较理想，这是因为上述几种剂型含水量低，密度小，射线容易穿透。同时辐照产品的体积越大，辐照剂量的不均匀度越大。辐照效果也会降低。
　　2.3 我国法规对辐照灭菌药品的要求
　　我国原卫生部于1997年发布了《钴60-辐照中药灭菌剂量标准》（内部试行），明确60Co-辐照仅是中药灭菌的辅助手段，并规定了中药辐照灭菌时最大吸收剂量：散剂3kGy，片剂3kGy，丸剂5kGy，中药原料粉6kGy；允许辐照中药材品种共198中，允许低计量辐照中药材品种5种：含有紫菀、锦灯笼、乳香、天竺黄和补骨脂，对含有一种或一种以上者5中药材的辐照灭菌最大剂量不超过3kGy；不允许辐照中药材品种2种：秦艽、龙胆。然而该标准多年来仅为内部试行标准，并未正式实施。
　　在2005年版《中国药典》收载中药微生物限度要求以后，一部分企业为降低生产成本，简化或省略了药材清洗、炮制等前处理过程，导致中药含菌量严重超标，最终将辐照灭菌作为中药灭菌的主要甚至唯一手段。而辐照加工过程大多委托辐照单位进行，对辐照工序的管理相对薄弱。为指导和规范辐照技术在中药灭菌中的正确应用，原国家食品药品监督管理总局于2015年发布了《中药辐照灭菌技术指导原则》。以“安全、有效、稳定”为核心思想，要求通过研究来说明辐照灭菌对产品质量、稳定性、生物学性质的影响，必要时要采用与适应症相关的药效学指标，详细阐述其必要性，科学性和合理性。同时明确由于中药复方成分复杂，为避免对最终产品产生的不确定性影响，辐照灭菌针对药材、饮片及原料细粉，而非最终产品。
　　3 对医疗机构制剂使用辐照灭菌技术的思考
　　整体而言，医疗机构制剂品种对于辐照灭菌的研究都较为缺乏，而现有研究表明由于辐射灭菌的使用存在一定的局限性，有的药材即使在辐照剂量较低的情况下也可能发生变化，因此使用辐照灭菌时应慎重，不宜作为首选的灭菌方法。
　　3.1 优选微生物控制方法
　　大多数中药产品，尤其是医疗机构制剂产品，多为非无菌制剂，在微生物的控制要求相对较低，在生产配制中的拣选、清洁、炮制等过程均可作为降低微生物负载的手段。因此医疗机构制剂，尤其是可按传统工艺备案的制剂品种，辐照灭菌不能作为首选的灭菌方法，而应以清洁、炮制等在各生产配制环节设置的降低微生物负载的措施为基础；根据产品特点优选控制微生物的方法；通过选用恰当的包装材料和容器，控制水分、储存条件等多方面协同控制产品的微生物限度。
　　3.2 采用辐照灭菌是应充分做好基础研究
　　如确需采用辐照灭菌，应按《中药辐照灭菌技术指导原则》的要求开展研究。工艺研究应考虑微生物含量、微生物种群、水分含量、产品密度、辐照剂量、产品装载模式、辐照均匀度等影响因素。通常辐照剂量越大，灭菌效果越好，但对药品质量产品影响的可能也越大。中药的辐照旨在消毒杀菌，而非灭菌，因此应从灭菌的效果和药品的有效性、安全性等方面综合考虑而确定最佳辐照剂量和相关参数；在确定的辐照工艺条件下，对中药成分在辐照灭菌前后的变化进行充分研究，比较辐照前后产品在药效学、毒理学方面发生的变化，以说明采用辐照灭菌的合理性[11]。
　　3.3 辐照过程应纳入质量管理体系
　　目前，辐照灭菌工序均为委托辐照加工单位进行，如何保障产品按工艺研究所确定的最佳辐照参数进行辐照就成为实际生产中的重点问题。因此要将委托生产纳入质量管理体系，建立配套的管理制度和可行的监控措施，严控过量照射和重复照射，才能做到研究和生产的无缝结合，降低辐照灭菌过程中潜在的安全风险。
　　3.4 加强临床观察
　　医疗机构制剂的使用范围较集中，依从性相对较好，在临床观察方面有其独特的优势，通过医疗机构制剂的临床观察，可对相关产品进行有效性、安全性的长期监控，将为该技术的客观评价或推广应用提供良好的数据支撑。
　　参考文献
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　　[12] 白洁，迟玉明，金红宇，等.《中药辐照灭菌技术指导原则》解读[J].中成药，2017，39（7）：1537-1538.
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