人乳头状瘤病毒与宫颈癌的关系研究进展
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作者: 乔亚光
【摘 要】在全球范围内，宫颈癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，研究显示宫颈癌的发生发展与人乳头状瘤病毒密切相关，大量的流行病学和分子生物学研究均证实了几乎所有宫颈癌都与病毒的感染有关，其中E6和E7是持续表达的两个病毒癌蛋白，对诱导细胞的恶性转化必不可少，因此成为了宫颈癌基因治疗的理想靶点，并为宫颈癌的分子治疗带来了广阔的前景。
【关键词】宫颈癌 人乳头状瘤病毒 致癌机制
在全球范围内，宫颈癌是女性生殖系统第三大常见肿瘤，影响着各个年龄段的女性群体。尤其在发展中国家，宫颈癌已发展为最常见的女性肿瘤。经过大量的流行病学统计分析以及分子生物学实验研究证实，人类乳头状瘤病毒（HPVs）被认为是宫颈癌最主要的致病原因，并且进一步证实了HPVs感染尤其是高危型HPVs与宫颈癌的发生发展存在密切的病因学关系。
1 宫颈癌的病因学研究进展及致病因素
早在十九世纪四十年代，一位意大利医生最早提出了结婚与否与宫颈癌的发生可能存在联系。1977年Laverty在电镜中首次观察到宫颈癌活检组织中存在人乳头状瘤病毒颗粒，1995年国际癌症研究署专题讨论会将HPV感染确定为宫颈癌的主要病因，明确宫颈癌是一种病毒感染性疾病，99.7%的宫颈癌患者都能发现HPVs感染[1]。流行病学研究表明，HPVs的感染与宫颈病变有着非常密切的联系，反复或持续的HPVs感染可能会导致宫颈交界处正常细胞表型向恶性表型的转化。HPVs感染主要通过直接接触传播，在性生活活跃的人群中常见，由于感染HPVs后无任何临床症状，所以较容易传播，据流行病学统计分析感染率为50-80%[2]。尽管HPV感染可以引起宫颈癌，但是大多数HPVs感染并不能直接导致宫颈癌，约90%的HPVs感染可在初次感染的几个月内自行清除。目前国际上普遍认为，上皮内瘤变和宫颈癌发生发展的一个首要并且是必须的条件是HPVs 持续感染，HPVs病毒持续感染是宫颈由高级别病变发展为宫颈癌的最大危险因素。
2 HPVs感染与宫颈癌
2.1 HPVs的生物学特性
HPVs是一组病毒的总称，其病毒形态类似，但其DNA限制性内切酶图谱各异，核壳体蛋白质的抗原性也不同，所以根据其DNA序列的不同，目前已有超过200个不同的HPVs类型被鉴定出来，根据HPVs致病力的大小，又可将HPVs分为高危型HPVs（HR-HPVs）和低危型HPVs（LR-HPVs）。LR-HPVs包括HPV6、11、42、43等型别，常引起外生殖器湿疣等良性病变，其中包括宫颈上皮内低度病变（CIN I），而HR-HPVs则包括HPV16、18、31、33、35等型别，与宫颈上皮内高度病变（CIN II/III）及宫颈癌的发生相关，尤其是HPV16和18型，与宫颈癌的发生发展存在着密切的病因学关系。经来自世界各国的宫颈癌组织标本的研究发现，HPV16和18型感染率最高，在检出的所有型别中，HPV16占50%，HPV18占14%，HPV45占8%，HPV31仅占5%，其它型别的HPV则占23%[3]。
2.2 HPVs致癌机制
通过大量的流行病学和分子生物学统计研究表明，HPVl6是人群中最常见，并且是占主导地位的HPV致病病毒型别，大约50%的宫颈恶性病变与之有关。HPV16不仅可以导致宫颈的恶性病变，它还和阴道，外阴，肛门和阴茎处的癌变相关，但是宫颈癌则是HPV16感染引起的最主要也是最致命的恶性病变。HPVs的基因结构按照其功能可分为早期区（E区）、晚期区（L区）和非编码长控制区（LCR）三个区域。E区又分为E1～E7（HPVs无E3），主要编码与病毒复制、转录、调控和细胞转化有关的蛋白。大量的体内外实验研究证实E6和E7蛋白，是细胞发生恶性转化的基础，这些高危型的病毒癌蛋白可以调控细胞周期的一些通路发生改变，从而引起肿瘤的发生。
P53是迄今为止发现的最重要的抑癌基因，具有抑制细胞癌变的作用，号称人类的“基因卫士”，也有人称为“抑癌卫士”。P53在细胞周期调控、DNA损伤修复、细胞衰老、分化以及凋亡等过程中扮演着重要的作用，既能修复损伤细胞，又能去除严重损伤的细胞从而避免这些细胞对机体的危害作用。P53蛋白对DNA修复作用的削弱主要就来源于P53突变或缺失，正常的细胞周期调控以及细胞凋亡诱导作用的也随之下降，进而导致DNA受损，随着损伤的累积，促进肿瘤的发生。E6蛋白能够间接抑制 p53活性，并降解P53蛋白，进而阻碍细胞自身对DNA损伤的应答反应，负向调节细胞的生长和分化。
Rb是一种肿瘤抑制基因，是最早发现的抑癌基因，调控细胞周期的重要分子，很多致癌因素都是通过影响Rb功能，从而引起细胞的恶性转化的，在多种良、恶性肿瘤中显示有该蛋白的缺失或结构缺陷。研究发现Rb蛋白的磷酸化状态与细胞周期密切相关，Rb蛋白的低磷酸化状态能抑制细胞周期G1进程，而高磷酸化的状态则会失去Rb基因调控细胞周期G1作用，影响细胞周期，导致染色体异常复制。HR-HPV编码的E7癌蛋白与Rb蛋白结合后导致其降解，使其功能失活，从而导致细胞周期的正常调控机制失调，最终发生癌变。
3 存在的问题及展望
虽然HPVs是宫颈癌的主要致病原因，致癌机制也已比较明确，但还是存在一定的问题，如多个癌基因和抑癌基因与宫颈癌的发生有关，HPVs的致癌机制有待进一步的研究和完善。并且临床发现HPV多重感染也普遍存在，为宫颈癌的预防及控制增加了难度。因此，如何有效抑制HPV癌基因的表达，已经成为近年来宫颈癌防治的研究热点。
参考文献：
[1]韩洁，高国兰.HPV相关的宫颈癌生物治疗研究进展[J].实用癌症杂志，2007，22（5）：543-545.
[2]钟伟明，黄善忠，韦干芬.HPV病毒与宫颈癌的研究进展[J].中国社区医师（医学专业），2011，（17）：95.
[3]曲蓓蕾，井明霞.HPV感染与宫颈癌关系的研究进展[J].农垦医学， 2010，32（4）：338-340.
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